Cyclophosfamide monohydrate duft, Molecular Formula: C7H17CL2N2O3P, mólmassa: um 279,1 g/mol, CAS 6055 - 19-2. Er til í formi litlausra eða hvítra kristallaðra föstra efna. Útlit þess er venjulega í dufti eða kristallað formi. Hófleg leysni í vatni. Við stofuhita er hægt að leysa um það bil 50-100 grömm af sýklófosfamíðmónóhýdrati á hverja 100 millilítra af vatni. Að auki er einnig hægt að leysa það upp í etanóli, eter, díklórmetani og öðrum lífrænum leysum. Tiltölulega stöðugt við þurrt, dökkt og lágt hitastig. Hins vegar er það viðkvæmt fyrir ljósi, hita og raka, svo það ætti að geyma í lokuðum ílátum og forðast langvarandi útsetningu fyrir ljósi eða háum hita. Það er rafsækið efnasamband sem hægt er að vatnsrofið við 4-hýdroxý sýklófosfamíð og malondialdehýð. Það er óstöðugt efnasamband sem umbrotnar í líkamanum og breytt í virkt form og hefur þar með virkni gegn æxli. Það er mikilvægt köfnunarefnissinnepssamband, sem oft er notað við krabbameinsmeðferð.
|
|
|
|
Efnaformúla |
C7H15CL2N2O2P |
|
Nákvæm messa |
260 |
|
Mólmassa |
261 |
|
m/z |
260 (100.0%), 262 (63.9%), 264 (10.2%), 261 (7.6%), 263 (4.8%) |
|
Elemental greining |
C, 32,20; H, 5,79; CL, 27.16; N, 10,73; O, 12.26; P, 11.86 |
Sameindauppbygging sýklófosfamíðs einhýdrats samanstendur af eftirfarandi meginhlutum:
Cyclophosphamide hópur:
Sýklófosfamíð er efnasamband sem inniheldur sýklófosfamíðhóp, sem er myndaður með því að tengja hring sem inniheldur fosfór og köfnunarefni við karbónýlhóp (C=o). Sýklófosfamíðhópurinn veitir sýklófosfamíði með and -- æxli og ónæmisbælandi virkni.
Oxazól hringur:
Hringur sýklófosfamíðhóps í sýklófosfamíði er einnig tengdur við oxazólhring. Oxazólhringurinn samanstendur af kolefni, köfnunarefni og súrefnisatómum, sem ásamt sýklófosfamíðhópnum myndar kjarna uppbyggingu sýklófosfamíðs.
Monohydrate:
Sýklófosfamíð monohydrat er monohydrate, sem bendir til þess að það binst vatnsameind (H2O). Þessi vatnsameind hefur venjulega samskipti við virkni hópa í sýklófosfamíðsameindinni í formi vetnisbindinga.
Hægt er að ákvarða sameinda uppbyggingu sýklófosfamíðmónhýdrats með ýmsum tilrauna- og greiningaraðferðum, svo sem x - geisladreifingu, segulómun kjarnorku og massagreiningar. Þessar aðferðir geta veitt upplýsingar um hlutfallslega staðsetningu atóma í sameindum og tengingarstillingu virkra hópa og sýnir þannig sameinda uppbyggingu sýklófosfamíðmónóhýdrats.
Cyclophosfamide monohydrate duft(CTX), sem klassískt alkýlerandi lyfjameðferðarlyf, hefur orðið ómissandi kjarnalyf á sviðum æxlismeðferðar, ónæmisbælingu og líffæraígræðslu vegna einstaka „dulda“ hönnunar (verk eftir efnaskiptavirkjun í líkamanum) frá því á sjötta áratugnum kom fram.
1. grunnlyf vegna illkynja sjúkdóma í blóðmyndum
Það er fyrsta - lyfjameðferðarlyf við illkynja eitilæxli (þar með talið Hodgkin eitilæxli og non Hodgkin eitilæxli), oft ásamt doxórúbicíni, vincristine og prednisóni til að mynda CHOP RETRATHEN, með lækningarhraða 60% - 70%. Við meðhöndlun á hvítblæði hefur það veruleg meðferðaráhrif á brátt eitilfrumuhvítblæði (allt) og langvarandi eitilfrumuhvítblæði (CLL) með því að örva handtöku frumuhrings (G1/S fasa) og DNA krossbindandi skemmdir. Klínískar upplýsingar sýna að með því að bæta sýklófosfamíði við örvunarmeðferð fyrir alla sjúklinga eykur fullkominn eftirlætishlutfall úr 70% í 85% og dregur úr endurkomuhlutfalli um 30%. Að auki er sýklófosfamíð hornsteinslyf fyrir mergæxli (MM) og samsetning þess við bortezomib og dexametasón (VCD meðferðaráætlun) getur lengt miðgildi lifunar í meira en 5 ár.
2.
Á sviði fastra æxla er það oft sameinað öðrum lyfjum til að mynda samsettan lyfjameðferð. Til dæmis:
Brjóstakrabbamein: CAF -kerfið er samsett með doxórúbicíni og flúorouracil. Lyfjameðferð eftir lyfjameðferð eftir aðgerð getur aukið 5 ára lifunarhlutfall úr 50% í 70%.
Krabbamein í eggjastokkum: Samsetning með paclitaxel (TC meðferðaráætlun) er venjuleg fyrsta - línumeðferð við langt gengnu krabbameini í eggjastokkum, með hlutlæga svörunarhlutfall 75% og miðgildi framvindufrjáls lifunar náði til 18 mánuði.
Lítil frumulungnakrabbamein: Þegar það er sameinað etópósíð og cisplatíni í EP meðferðaráætlun er miðgildi lifunar umfangsmikils smáfrumukrabbameins framlengdur úr 8 mánuðum í 12 mánuði.
Mjúkvefs sarkmein: Samsetningin við doxórúbicín (AI meðferðaráætlun) eykur 5 ára lifunarhlutfall í 60% fyrir sarkmein Ewing og Rhabdomyosarcoma.
3. Nákvæm notkun á sérstökum æxlisgerðum
Hefur einstök meðferðaráhrif á ákveðin sérstök æxli:
Eigtaræxli: Sem kjarnaþættir BEP meðferðar (bleomycin, etoposíð, sýklófosfamíð) er lækningahraði snemma kímfrumuæxla í eistum yfir 95%.
Neuroblastoma: Samsetning Topotecan og Cisplatin (TC meðferðar) jók 3 - lifunarhlutfall í áhættuhópi taugaæxli úr 30% í 55%.
Retinoblastoma: Í samsettri meðferð með krabbameinslyfjameðferð í bláæð og krabbameinslyfjameðferð í slagæðum (IAC) getur það komist í blóðmyndun í blóði og aukið augnverndarhlutfall úr 40% í 70%.
Ónæmisbælandi meðferð: öflugt tæki til að stjórna sjálfsofnæmissjúkdómum
1. klassískar meðferðir við sjálfsofnæmissjúkdómum
Með því að hindra útbreiðslu T -eitilfrumna og framleiðslu mótefna hefur það orðið venjuleg meðferð við ýmsum sjálfsofnæmissjúkdómum:
Almennt lupus erythematosus (SLE): Hjá sjúklingum með alvarlega lupus nýrnabólgu (tegund IV) getur mánaðarleg púlsmeðferð í bláæð (0,5-1g/m ²) dregið úr hættu á rýrnun nýrnastarfsemi um 50% og aukið 5 ára lifun frá 60% í 85%.
Rheumatoid liðagigt (RA): Fyrir eldföst RA sem er árangurslaus með hefðbundnum DMARDs getur samsetning metótrexats aukið ACR50 eftirlætishlutfall úr 20% í 45%.
Æðabólga: Hefðbundin örvunarmeðferð við ANCA tengdri æðabólgu (sýklófosfamíð+barksterar) getur náð 80% sjúkdómi og 40% lækkun á endurkomuhlutfalli.
2. forvarnir gegn höfnunarviðbrögðum líffæra ígræðslu
Með því að hindra virkjun T frumna er hægt að draga úr hættu á bráðri höfnun eftir líffæraígræðslu. Í nýrnaígræðslu getur þrefaldur ónæmisbælandi meðferðaráætlun sem samanstendur af kalkínúrínhemli (Tacrolimus) og and -umbrotsefni (mycophenolate mofetil) aukið það - árs lifunarhraða ígræddra nýrna frá 75% í 90%. Að auki er einnig hægt að nota það til fyrirfram - meðferð fyrir beinmerggræðslu, með því að hreinsa ónæmisfrumur hýsils og draga úr tíðni ígræðslu - á móti - hýsilsjúkdómi (GVHD).
3. Staðbundin meðferð á ónæmissjúkdómum í húð
Sýklófosfamíð augndropar eru notaðir til meðferðar á erosive glæru sár eftir glæruígræðslu. Með því að hindra staðbundið ónæmissvörun eykst lækningarhraði hornhimnu úr 30% í 70% og lifunartími ígræðslunnar er lengdur í meira en 2 ár.
Stækkun notkunar í sérstökum klínískum atburðarásum
1. meðferð á blóðsjúkdómum
Sjálfvaktur blóðflagnafæðar purpura (ITP): Fyrir ITP sjúklinga sem eru ónæmir fyrir sykursterum eða hafa komið aftur, getur cyclophospamide til inntöku (1 - 2 mg/kg/d) endurheimt fjölda blóðflagna í eðlilegt horf með hraða 60% og langtímaflutningshraða 30%.
Aplastic blóðleysi: Ásamt ónæmisbælandi meðferð gegn thymocyte globulin (ATG), er hægt að auka 5 ára lifun alvarlegs vanhæfra blóðleysis úr 50% í 70%.
2. ónæmisreglugerð smitsjúkdóma
Í alvarlegum sýkingum með ónæmisofstarfsemi (svo sem blóðsýkingu og Covid - 19) getur lágskammtur sýklófosfamíð (0,5g/m ²) dregið úr tíðni margra líffærasjúkdóms (MOD) með því að hindra óhóflegt bólgusvörun. Klínískar rannsóknir hafa sýnt að það getur dregið úr 28 daga dánartíðni blóðsýkingarsjúklinga úr 40% í 28%.
3. Rannsóknarmeðferð við sjaldgæfum sjúkdómum
Scleroderma: Fyrir hratt framfarir dreifðir scleroderma í húð,Cyclophosfamide monohydrate duftPúlsmeðferð í bláæð getur bætt stig á sclerosis um 30% og dregið úr hættu á framvindu millivefslungnasjúkdóms um 40%.
Pemphigus vulgaris: Samsett meðferð með sykurstera getur dregið úr stera skammti af bullous pemphigus vulgaris um 50% og lækkað endurkomuhlutfallið um 35%.
Milliverkanir á lyfjum og samsetningaraðferðir
1.. Samverkandi áhrif efla virkni lyfjameðferðar
Samsetningin við doxórúbicín getur aukið sjálfefnaskiptavirkjun með því að uppvísa tjáningu cýtókróm P450 ensíms (CYP2B6), sem leiðir til 2 - fellis aukningar á styrk fosfóramíðs nitrogen mustard í æxlisfrumum og 40% aukningu á anti {{7} æxlisáhrifum. Að auki getur samsetningin með paklítaxel aukið næmi krabbameinsfrumna í eggjastokkum fyrir paklítaxel með þríþætt með því að hindra tjáningu P-glýkópróteins og draga úr frárennsli paklítaxels með æxlisfrumum.
2. samverkandi reglugerð um ónæmisbælingu
Í líffæraígræðslu getur samsetningin við mycophenolate mofetil hindrað virkjun T frumna með mismunandi aðferðum: það virkar aðallega á frumstigi T -frumna, en mycophenolate mofetil hindrar myndun púríns. Samvirkni þeirra tveggja dregur úr tíðni bráðrar höfnunar úr 25% í 10%.
3. Milliverkanir við umbrot lyfja
Sýklófosfamíð er hvarfefni af CYP3A4 og þegar það er sameinað rifampicíni (CYP3A4 örvandi) getur það dregið úr blóðþéttni sýklófosfamíðs um 50% og veikt meðferðaráhrif þess; Samanlagt notkun með ketoconazol (CYP3A4 hemli) getur aukið styrk lyfja um 2 sinnum og aukið hættuna á eiturverkunum. Þess vegna er náið eftirlit með styrk lyfja nauðsynlegt þegar samsetningarmeðferð er notuð.
Nýmyndun cyclophosfamide monohydrats felur venjulega í sér þrjú meginþrep: innleiðingu oxazólhrings, amidaviðbragða og vökvunarviðbragða. Eftirfarandi er lýsing á sérstökum skrefum:
Í viðurvist oxazóls procain (Proca ï n oxazól) var oxazólhringur kynntur í efnasambandið 2 - klóretýlsúlfónamíð. Í fyrsta lagi, 2 - klóróetýlsúlfónamíð og oxazól procaine gangast við SN2 skiptiviðbrögð til að mynda N - (2-klóretýlsúlfónýl)- n '- (4-oxazólýl) hydrazin. Í kjölfarið, eftir afgreiðsluviðbrögð, var afurðin fengin eftir tilkomu oxazólhringsins.
Í vörunni sem fengin var í fyrsta skrefi, n - (2 -} klóretýlsúlfínýl) - n '- (4-oxazólýl) oxamíð er myndað með amiDation með sulfinic sýru derivatives. Þessi viðbrögð nota venjulega di n-metýlformamíð (DMF) sem leysi og súlfínsýruafleiður og grunn hvata, svo sem tríetýlamín, er bætt við. Eftir viðbrögðin fæst afurðin með útdrátt og hreinsun kristöllunar.
Varan eftir amidation hvarfast við vatn til að mynda sýklófosfamíð einhýdrat. Í þessum viðbrögðum er afurðin leyst upp í vatni og gengst undir vatnsrof til að mynda kristallað efni með einni vatnsameind.
Þess má geta að hvarfefni og aðstæður sem notuð eru í myndunarferliCyclophosfamide monohydrate duftþarf að stjórna stranglega til að tryggja hreinleika og afrakstur vörunnar. Að auki, meðan á myndunarferlinu stendur, er þörf á mörgum kristöllun og hreinsunarskrefum til að fá hátt - hreinleika sýklófosfamíð monohydrate.
Til að draga saman felur myndun sýklófosfamíðs einhýdrats innleiðingu á oxazólhring, amidation viðbrögð, vökvunarviðbrögð og annað skuldbundið skref. Með þessum skrefum er hægt að breyta upphafsefninu í markafurðina, sem leiðir til cyclophosfamide monohydrate. Vegna margbreytileika myndunaraðferðarinnar þarf ferlið við að mynda sýklófosfamíð mónóhýdrat strangt eftirlit með viðbragðsaðstæðum og hreinsunarferli til að tryggja gæði og hreinleika vörunnar.
Bræðslumark:
Bræðslumark sýklófosfamíðmónhýdrats er um það bil 48-52 gráður á Celsíus. Þetta þýðir að innan þessa hitastigssviðs mun það fara frá föstu í vökva.
Mólmassa:
Mólmassa sýklófosfamíðmónhýdrats er um það bil 279,1 g/mól. Sameindarþyngd vísar til heildarmassa atóma í sameind.
Þéttleiki:
Þéttleiki cyclophosphamide monohydrate er um það bil 1,27 g/cm ³. Þetta gildi táknar massa á rúmmál einingar.
Ljósbrotsvísitala:
Brot vísitala sýklófosfamíðmónóhýdrats er 1.572. Brotvísitalan er mælikvarði á að hve miklu leyti ljós víkur þegar farið er í gegnum efnisviðmót.
PH gildi:
PH gildi sýklófosfamíðmónóhýdratlausnar er venjulega á hlutlausu sviðinu (um það bil 7), en það fer eftir styrk lausnarinnar og undirbúningsskilyrða.
Náttúran:
Cyclophosfamide monohydrate er rafsækið efnasamband sem hægt er að vatnsrofna í 4 - hýdroxý sýklófosfamíð og malondialdehýð. Það er óstöðugt efnasamband sem umbrotnar í líkamanum og breytt í virkt form og hefur þar með virkni gegn æxli.
maq per Qat: Cyclophosfamid