GLP-1 (7-37)er hormón sem er seytt af glúkagonfrumum sem stuðlar að niðurbroti glýkógens og glúkógenmyndun. Það er fjölpeptíð sem samanstendur af 30 amínósýrum, með mólmassa um það bil 3700 Dalton. Við lífeðlisfræðilegar aðstæður er mannaglúkagon eins og peptíð -1 til í einliða formi og hefur tvær mikilvægar amínósýruraðir: A-keðjan sem samanstendur af 1. til 20. amínósýrum og B-keðju sem samanstendur af 21. til 30. amínósýrum. Auðvelt að leysa upp í vatni, leysni þess í vatni er 2 mg/ml. Að auki er einnig hægt að leysa manna glúkagon eins og peptíð-1 upp í fosfatjafna með pH 7,4. Fosfatbuffer hefur góðan stöðugleika og getur verið stöðugur í nokkra daga við stofuhita. Hins vegar, við súr aðstæður, brotnar glúkagon úr mönnum eins og peptíð-1 auðveldlega niður af ensímum. Í náttúrulegu ástandi er það línulegt peptíð. En við ákveðnar aðstæður geta hringlaga mannvirki myndast í gegnum tvísúlfíðtengi.
|
Sérsniðin flöskulok og korkar:
|
|
|
C.F |
C151H228N40O47 |
|
E.M |
3354 |
|
M.W |
3356 |
|
m/z |
3355 (100.0%), 3356 (81.1%), 3354 (61.2%), 3357 (36.4%), 3356 (14.8%), 3357 (12.0%), 3358 (10.6%), 3357 (9.7%), 3355 (9.0%), 3358 (7.8%), 3357 (7.2%), 3358 (6.8%), 3356 (5.9%), 3358 (5.4%), 3359 (3.5%), 3359 (3.3%), 3356 (2.6%), 3359 (2.2%), 3357 (2.1%), 3356 (1.8%), 3355 (1.6%), 3359 (1.6%), 3357 (1.5%), 3358 (1.4%), 3359 (1.2%), 3355 (1.1%), 3360 (1.1%), 3357 (1.1%), 3358 (1.1%), 3360 (1.0%), 3359 (1.0%) |
|
E.A |
C, 54.05; H, 6.85; N, 16.70; O, 22.41 |
GLP-1 (7-37)er húðkeðja sem samanstendur af 31 amínósýrum, vatnsrofnar úr brisglúkagoni sem L-frumum er seytt í meltingarvegi. Það er örvað með líkamlegri örvun fæðu í þörmum og seytingu taugaboðefna/plöntutauga við fóðrun. Það hefur það hlutverk að stuðla að insúlínseytingu, hindra seytingu glúkagons í brisi og stjórna fóðrun.
Glúkagon-eins og peptíð-1 (GLP-1), innrænt þarmahormón, gegnir lykilhlutverki við að stjórna líkamsþyngd með fjölmarkandi kerfi. Það verkar aðallega á undirstúku til að stilla matarlystarmerki og hindrar starfsemi meltingarvegar eins og magatæmingu og magasýruseytingu, sem minnkar samverkandi fæðuinntöku og nær þyngdartapi. Hér að neðan er yfirlit yfir helstu eftirlitskerfi þess.
Reglugerð um undirstúku: Jafnvægi á mettun og hungri
Undirstúka er aðal miðstöð orkujafnvægis. GLP-1 fer yfir blóð-heilaþröskuldinn og miðar á helstu undirstúkukjarna og stjórnar tveimur andstæðum taugafrumum. Það virkjar POMC taugafrumur til að seyta -MSH, sem sendir sterk mettunarmerki; samtímis hamlar það NPY/AgRP taugafrumum, sem dregur úr hungurhvetjandi merkjum. Þessi tvöfalda reglugerð endurjafnvægi matarlystarkerfisins, dregur úr hvatningu til að borða.
Reglugerð meltingarvegar: Hamlar magastarfsemi
GLP-1 hægir verulega á magatæmingu með því að stjórna sléttum magavöðvum, halda mat í maganum lengur til að viðhalda viðvarandi seddutilfinningu. Þetta eykur mettun og dregur úr snakk milli máltíða. Það dregur einnig úr seytingu magasýru með því að hamla losun gastrins og virkni hliðarfrumna, hægja í meðallagi á upptöku næringarefna og draga úr heildarorkuinntöku.
Samverkandi áhrif fyrir þyngdartap
GLP-1 þyngd-minnkandi áhrif byggir á samvirkni matarlystarstjórnunar undirstúku og hömlunar í meltingarvegi. Þessir aðferðir draga sameiginlega úr fæðuinntöku og orkuupptöku. Klínískar rannsóknir staðfesta að langtímanotkun GLP-1 hliðstæðna nær verulegu og sjálfbæru þyngdartapi (5-10% af grunnþyngd) hjá offitusjúklingum, með samhliða endurbótum á efnaskiptavísum eins og blóðsykri, sem undirstrikar klínískt gildi þess í offitustjórnun.
Áhrif manna glúkagons eins og peptíðs-1 á blóðþrýsting: Gáttaþvaghúð (ANP) háð leið.
GLP-1 virkar áGLP-1 (7-37)viðtaka á hjartavöðvafrumum í gáttum, sem eykur CAMP gildi og stuðlar að flutningi á Epac2 himnu og miðlar þannig losun ANP. ANP miðlar slökun og æðavíkkun sléttra vöðvafrumna með CGMP, stuðlar að nýrnaútskilnaði natríums í þvagi og leiðir að lokum til lækkunar á blóðþrýstingi. Áhrif manna glúkagons eins og peptíðs-1 á blóðfitu:
Virkar á lifur
eykur B oxun lifrar, dregur úr fitumyndun og fitusýruinntöku, dregur þannig úr fituhrörnun í lifur, eykur virkni átfrumna, eykur úthreinsun kólesteróls og dregur að lokum úr myndun VLDL.
Virkar á frumur í þörmum
Stjórna fituupptöku og nýmyndun chylomicron á frumustigi í þörmum með því að stjórna genum sem tengjast upptöku og flutningi kólesteróls og fitusýru.
Óbein áhrif
Glúkagon úr mönnum eins og peptíð-1 örvar insúlínseytingu í brisi, sem getur hamlað fitufrumum fitusundrun, sem leiðir til lækkunar á magni frjálsra fitusýra og minnkunar á chylomicron framleiðslu í þörmum. Glúkagon úr mönnum eins og peptíð-1 hamlar magatæmingu og dregur úr frásogi glýseróls í þörmum og dregur þar með úr chylomicron framleiðslu.
Glúkagon úr mönnum eins og peptíð-1 hindrar frásog glýseróls með því að virka á boð frá sympatíska taugakerfi í þörmum, truflar tjáningu gena sem taka þátt í fitumyndun og glýserólgeymslu, og dregur úr myndun chylomicrons.Mannlegt glúkagon eins og peptíð-1 hefur jákvæð áhrif á hjarta- og æðalosun og nýrnaútskilnað: Natríumofhleðsla og rúmmálsstækkun eiga sér stað, sem dregur úr vatns- og natríumsöfnun í svínum.
Innrænt GLP-1 brotnar hratt niður af DPP-IV ensími (dikínasa) í líkamanum, með hálfhring sem er aðeins um 2 mínútur, sem krefst samfellts innrennslis í 24 klukkustundir til að mæta klínískum meðferðarþörfum.
Til að vinna bug á þessum galla gekkst GLP-1 hliðstæðan (Liraglutide) í gegnum tvær breytingar byggðar á innrænu uppbyggingu GLP-1: önnur bætti við 16 kolefnis palmitínsýru hliðarkeðju í stöðu 26, og hin skipti út arginíni fyrir lýsín í stöðu 34. Þessi burðarbreyting á frásogsvef þess gerir það að verkum að það verður minna frásog undir húð. niðurbrot með DPP-V ensímum. Helmingunartíminn er framlengdur í 13 klukkustundir og blóðsykurslækkandi áhrif geta varað í 24 klukkustundir. Á sama tíma, vegna 97% samsvörunar milli Liraglutide og manna GLP-1, framleiðir það sjaldan mótefni og hefur verið mikið notað í klínískri starfsemi.
Fyrirkomulagið áGLP-1 (7-37)blóðsykursgildi háð blóðsykursfall er tengt háð próteinkínasa A (PKA) á styrk glúkósa með því að loka jónagöngum.
Glúkagon úr mönnum eins og peptíð-1 binst GLP-1 viðtakanum ásamt G próteini á B frumuhimnu, virkjar adenósín sýklasa (AC) með því að örva G prótein. Eftir virkjun getur adenýlat sýklasi (AC) hvatt ATP til að mynda hringlaga adenósín mónófosfat (CAMP). CAMP er annar boðberinn sem örvar losun insúlíns úr B frumum með GLP-1 og þegar styrkur AMP eykst virkjar það prótein kínasa A (PKA).
Lokun kalíumjónagönga með PKA fer eftir styrk glúkósa og aðeins þegar ATP/ADP gildi ná ákveðnu magni er hægt að loka kalíumjónagöngum og hjálpa þannig til við að koma upphafsferlinu af stað. Eftir að virkjunarferillinn hefur verið hrundið af stað kveikir afskautun frumuhimnu mögnunarferlið. GLP-1 getur virkað frekar á mögnunarferilinn, hægt á óvirkjun kalsíumjónaganga, lengt hámarkstíma kalsíumjónastyrks, aukið styrk kalsíumjóna, stuðlað að insúlíni sem inniheldur blöðrur og aðstoðað við að lækka blóðsykur. Þegar styrkur glúkósa minnkar minnkar hlutfall ATP og ADP, sem gerir það ófullnægjandi til að loka kalíumgöngum. Lágt hlutfall ATP og ADP kemur einnig í veg fyrir að PKA virki í raun á kalíumgöng. Ekki er hægt að ræsa upphafsferil kalíumganga og því er ekki hægt að losa insúlín. Þannig að geta GLP-1 til að skynja breytingar á styrk glúkósa er sönn glúkósastyrk háð efling insúlínseytingar.
GLP-1(7-37)er 31-amínó-sýrt inkretínhormón í þörmum (opinberlega þekkt sem mannaglúkagonlíkt peptíð-1). Efnafræðilegir eiginleikar þess ná yfir marga þætti eins og sameindabyggingu, eðlisfræðilegt ástand, leysni, stöðugleika og hvarfvirkni. Eftirfarandi greining mun einbeita sér að helstu efnafræðilegu eiginleikum.
Sameindabygging og samsetning
Amínósýruröð
Amínósýruröð GLP-1(7-37) er:
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (einstafs-stafstöfun) Eða
Hans-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr{{{12}3}Leu{luG{lu{1}}4 5}}Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile- Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (þriggja-stafa skammstöfun).
Þessi röð er tengd í gegnum amíðtengi, myndar línulega fjölpeptíðkeðju, sem inniheldur margar skautaðar (svo sem Ser, Thr) og ó-skautaðar (eins og Leu, Val) amínósýrur, sem gefur henni amfífatísk einkenni.
Sameindaformúla og mólþyngd
Sameindaformúla: C₁₅₁H₂₂₈N4₀O4₇
Mólþyngd: 3355,72 Da (nákvæmur massi er 3355,666 Da, mismunandi heimildir geta verið örlítið breytilegar vegna útreikningsaðferða).
Mólþungi þess er í meðallagi og tilheyrir dæmigerðum peptíðsamböndum.
pH gildi og hleðsludreifing
GLP-1(7-37) inniheldur margar súrar (eins og Glu, Asp) og basískar (eins og Arg, Lys) amínósýrur. Gert er ráð fyrir að jafnrafmagnspunkturinn (pI) sé nálægt hlutlausum (ákvarða þarf sérstakt gildi með tilraunum). Við lífeðlisfræðilegt pH (7,4) ber sameindin neikvæða hleðslu og getur tengst frumuhimnu eða viðtaka með rafstöðueiginleikum.
Líkamlegt ástand og útlit
Útlit
GLP-1(7-37) er venjulega hvítt til beinhvítt fast duft með hreinleika sem er meira en eða jafnt og 95% (greint með HPLC). Háhreina varan er í einsleitu duftformi og inniheldur engin sýnileg óhreinindi eða kekki.
Þéttleiki og brotstuðull
Þéttleiki: Spáð gildi er 1,48 ± 0,1 g/cm³ (smáar sveiflur geta komið fram vegna mismunar á kristalformum frá ýmsum áttum).
Brotstuðull: Spáð gildi er 1.660 (reiknað út frá sameindabyggingarhermi).
Þessar breytur endurspegla hversu náið pökkun er í föstu ástandi og sjónræna eiginleika þess.
Leysni og leysiefnisval
Vatnsleysni
Leysni GLP-1(7-37) í vatni er lítil (< 0.1 mg/mL), but it can be significantly improved by adjusting the pH:
Súr skilyrði (pH ≈ 1): Leysni Stærri en eða jafn og 50 mg/ml (14,90 mM) í 0,1 M HCl. Meðferð með ómskoðun-aðstoð getur aukið leysni enn frekar.
Hlutlaus skilyrði: Leysni minnkar verulega. Ekki ætti að nota hreint vatn til undirbúnings beint.
Leysni í lífrænum leysum
80% ediksýra/vatnslausn: Leysni Stærri en eða jafn og 10 mg/ml (2,98 mM), hentugur fyrir tilraunir sem krefjast aðstoð með lífrænum leysi.
DMSO: Leysni < 1 mg/ml (næstum óleysanlegt eða lítillega leysanlegt). Notið með varúð til að forðast að hafa áhrif á virkni fjölpeptíðsins.
Hagræðingaraðferðir fyrir leysni
pH-stilling: Súr skilyrði (eins og HCl) geta rofið vetnistengi milli sameinda, aukið leysni.
Ómskoðun-Aðstoðlausn: Dregur úr samsöfnun með líkamlegri truflun, bætir skilvirkni upplausnar.
Upplausn í skrefum: Leysið fyrst upp í litlu magni af súrlausn, þynnið síðan upp að markstyrk.
Stöðugleiki og geymsluskilyrði
Hitastöðugleiki
GLP-1(7-37) is temperature-sensitive. High temperatures (>25 gráður) getur leitt til niðurbrots eða samsöfnunar. Ráðlagður geymsluhiti er -20 gráður og forðast skal endurtekna frystingu og þíðingu.
Ljósstöðugleiki
Það þarf að geyma í myrkri (svo sem að nota brúna flösku eða álpappír). Útsetning fyrir ljósi getur kallað fram mynd-oxunarhvörf og skaðað sameindabygginguna.
Efnafræðilegur stöðugleiki
Áhrif pH: Það er viðkvæmt fyrir vatnsrofinu við mikla pH (svo sem sterkar sýrur eða sterkar basar) og missir líffræðilega virkni sína.
Oxunarnæmi: Það inniheldur margar oxandi amínósýrur (eins og Met, Trp) og þarf að nota undir óvirku gasi (eins og köfnunarefni) vernd.
Viðbragðsvirkni og líffræðileg virkni fylgni
Bindandi virkni viðtaka
GLP-1(7-37) hefur áhrif með því að virkja GLP-1 viðtakann (GLP-1R). N-enda (His⁷-Glu²¹) og C-terminal (Lys²⁸-Gly³⁷) svæði eru mikilvæg fyrir bindingu viðtaka. Efnafræðilegar breytingar (eins og fitusýrukeðjutengingar) geta lengt helmingunartíma þess, en lykilstaðirnir verða að vera virkir.
Ensím vatnsrof næmi
Það brotnar auðveldlega niður með dípeptidýlpeptíðasa-4 (DPP-4), sem leiðir til óvirkjunar. Náttúrulega GLP-1(7-37) hefur aðeins helmingunartíma sem er aðeins 1-2 mínútur og þarfnast skipulagsbreytinga (svo sem fitusýru hliðarkeðju liraglútíðs) til að auka stöðugleika.
Sannprófun á lífvirkni
Hæfni þess til að auka insúlínseytingu er sannreynd með frumutilraunum (eins og INS-1 frumum) eða dýralíkönum (eins og blóðsykurshækkunartilrauninni), sem staðfestir bein fylgni milli efnafræðilegra eiginleika og líffræðilegra virkni.
Algengar spurningar
Hver getur ekki tekið GLP-1?
+
-
Sjúklingar með sjúkdóma eins og þunglyndi eða átraskanir gætu þurft frekari íhugun áður en meðferð með GLP-1 hefst. Í sumum tilfellum geta þessi lyf aukið geðheilbrigðisvandamál, svo það er mikilvægt að takast á við þessar aðstæður samhliða þyngdartapsmeðferð.
Hvað gerir Ozempic við andlit þitt?
+
-
Hraða þyngdartapið sem næst með Ozempic getur dregið úr andlitsrúmmáli, sem leiðir til lausrar húðar, línur og hrukka, eða holótt útlit verður meira áberandi. Það eru nokkrir þættir sem þarf að hafa í huga í þyngdartapinu þínu til að koma í veg fyrir Ozempic andlit. Ofþornun getur aukið neikvæðu áhrifin.
Hver er ódýrasta leiðin til að fá GLP-1?
+
-
Með tryggingum: Ef áætlunin þín nær yfir GLP-1, verður endurgreiðsla þín ódýrasti kosturinn þinn. FDA-samþykkt (reiðufé): Almennt liraglútíð er sem stendur ódýrasti glp 1 örvi sem er fullkomlega-samþykktur af FDA og fáanlegur fyrir sjúklinga sem greiða peninga.
maq per Qat: glp-1 (7-37) cas 106612-94-6, birgjar, framleiðendur, verksmiðja, heildsölu, kaupa, verð, magn, til sölu