Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. er einn af reyndustu framleiðendum og birgjum icatibant cas 130308-48-4 í Kína. Velkomin í heildsölu hágæða ícatibant cas 130308-48-4 til sölu hér frá verksmiðju okkar. Góð þjónusta og sanngjarnt verð í boði.
Icatibant(HOE 140), venjulega hvítt duft, sameindaformúla C59H89N19O13S, CAS 130308-48-4. Firazyr, HAE sértækt lyf þróað af Shire, var samþykkt af FDA 25. ágúst 2011 til meðferðar á bráðum arfgengum ofsabjúgsköstum hjá fullorðnum 18 ára og eldri. Það er einnig þriðja lyfið sem FDA hefur samþykkt til meðferðar á HAE árásum. Acetate etinib hefur einstaka byggingu svipað og bradykinin, en það inniheldur fimm amínósýrur sem ekki eru unnar af próteinum. Það er sterkur sértækur samkeppnismótvari bradykiníns af tegund 2 (B2) viðtaka, sem meðhöndlar bráða HAE með því að hamla áhrifum bradykinins sem tengjast staðbundinni bólgu, bólgu og sársaukaeinkennum á embolissvæðinu. HAE er aðeins ein af nokkrum mögulegum vísbendingum um meðferð þess, en aðrar hugsanlegar vísbendingar eru astma, skorpulifur og aðrar tegundir æðabjúgs. Svo þessi vara hefur mikið lyfjagildi og víðtækar markaðshorfur.
|
Sérsniðin flöskulok og korkar:
|
|
|
Efnaformúla |
C59H89N19O13S |
|
Nákvæm messa |
1304 |
|
Mólþyngd |
1305 |
|
m/z |
1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
|
Frumefnagreining |
C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
Arfgengur ofsabjúgur (HAE) er sjaldgæfur erfðasjúkdómur sem er ríkjandi í sjálfsfrumum, með heimstíðni á bilinu 1/50000 til 1/100000. Kjarna meinafræðilegi aðferðin er skortur eða óeðlileg virkni C1 esterasahemils (C1-INH), sem leiðir til óhóflegrar virkjunar á komplementkerfi og snertikerfi, sem veldur þar með of mikilli framleiðslu á bradykiníni. Sem öflugt æðavíkkandi lyf eykur bradykinin gegndræpi æða og veldur staðbundnum vefjabjúg með því að bindast B2 viðtökum í æðaþelsfrumum. Þetta fyrirkomulag verður bein kveikja að bráðum HAE árásum, ogIcatibant, sem sértækur bradykinin B2 viðtaka mótlyf, verður lykillyf til meðferðar á bráðum HAE köstum með því að hindra þessa leið.
1.1 Erfðamynstur og genabreytingar
HAE er skipt í tegund I og tegund II, bæði af völdum stökkbreytinga í SERPING1 geninu. Sjúklingar af tegund I eru með C1-INH gildi undir 30% af eðlilegum mörkum, en sjúklingar af tegund II eru með galla í starfseminni en eðlileg eða hækkuð gildi C1-INH. Stökkbreyting leiðir til vanhæfni C1 INH til að hamla á áhrifaríkan hátt virkni komplementþáttar XIIa og kallikreins, og kallar þar með af stað kaskadaviðbrögðum í snertikerfinu.
1.2 Fjölbreytileiki klínískra svipgerða
Klínískar einkenni HAE eru mjög ólíkar, með dæmigerðum einkennum þar á meðal:
Húðbjúgur: Bjúgur sem ekki er þunglyndur í útlimum, andliti og kynfærum sem varir í 2-3 daga og getur leitt til litarefna.
Bjúgur í hálsi: Mest- lífshættulegasta einkenni, með tíðni um það bil 50%, kemur fram sem öndunarerfiðleikar og hæsi.
Ef það er ómeðhöndlað getur hættan á köfnun orðið allt að 30%.
Kviðverkur: af völdum bjúgs í slímhúð í þörmum, sem kemur fram sem alvarlegur magakrampi, ógleði og uppköst, sem auðvelt er að misgreina sem bráð kviðarhol.
Enginn ofsakláði eða kláði: Ólíkt ofnæmisbjúg skortir HAE bjúg roða eða kláða í húð og greining byggist á rannsóknarstofuprófum.
1.3 Kveikjuþættir og flogumynstur
HAE köst koma oft af stað vægu áverka (svo sem tannaðgerðir), tilfinningalega streitu, sýkingum eða hormónasveiflum (svo sem tíðablæðingar). Tíðni floga er mjög mismunandi milli einstaklinga, allt frá nokkrum sinnum á ári til nokkrum sinnum í viku, sem hefur alvarleg áhrif á lífsgæði sjúklinga.
2.1 Sameindakerfi virkjunar snertikerfis
C1-INH er aðal hemill snertikerfisins, viðheldur jafnvægi milli bradykinins framleiðslu og niðurbrots með því að hindra virkni storkuþáttar XIIa og kininasa. Þegar C1-INH vantar:
Storkuþáttur XIIa virkjun: Storkuþáttur XII virkjar sjálfkrafa í XIIa á neikvætt hlaðna yfirborði (eins og æðaþelsfrumum), sem byrjar innræna storkuferilinn.
Kínasa framleiðsla:Icatibantvirkjar plasma pre kallikrein, sem er kínínasi sem klýfur kínínógen með miklum mólþunga (HK) til að framleiða bradykinin.
Viðbót kerfi hjáveituvirkjun: XIIa virkjar samtímis komplement C1, sem leiðir til myndunar C3 og C5 convertasa, losar enn frekar ofnæmisvaldandi eiturefni C3a og C5a, sem eykur bólgusvörun.
2.2 Líffræðileg áhrif bradykinins og bjúgsmyndunar
Bradykinin miðlar eftirfarandi áhrifum í gegnum B2 viðtaka:
Æðavíkkun: Virkjun æðaþels köfnunarefnisoxíðsyntasa (eNOS) og hringlaga adenósínmónófosfat (cAMP) ferla leiðir til slökunar á sléttum vöðvum í æðum.
Aukið gegndræpi í æðum: Með því að virkja fosfólípasa A2 (PLA2) og nýmyndun prostaglandína, truflast æðaþelsfrumumót, sem leiðir til útstreymis próteina í plasma.
Verkjamerkjaflutningur: Virkjun á skammvinnum viðtakamögulegri vanillínsýru undirtegund 1 (TRPV1) rás veldur taugavakabólgu og verkjum.
Dýratilraunir hafa sýnt að mýs sem skortir B2 viðtaka sýna marktæka minnkun á bjúg eftir virkjun snertikerfisins, sem staðfestir að bradykinin er kjarnamiðlari HAE bjúgs.
2.3 Magnunaráhrif bólguviðbragða
Bradykinin veldur ekki aðeins æðaleka beint heldur eykur einnig bólgusvörun með eftirfarandi aðferðum:
Virkjun komplementkerfis: bradykinín framkallar tjáningu æðaþelsfrumna C3a og C5a viðtaka, eykur áhrif ofnæmis eiturefna.
Að safna bólgufrumum: stuðla að íferð daufkyrninga og eósínófíla með því að hækka E-selektín og æðafrumuviðloðunarsameind-1 (VCAM-1).
Örvar losun cýtókína: örvar æðaþelsfrumur til að seyta interleukin-6 (IL-6) og æxlisdrepstuðli alfa (TNF - ), sem mynda jákvæða endurgjöf.
Verkunarháttur atebans: nákvæm hindrun á bradykinínboðum
3.1 Efnafræðileg uppbygging lyfja og bindingareiginleika viðtaka
Etibante er tilbúið dekapeptíð sem inniheldur fimm amínósýrur sem ekki eru prótein (D-arginín, D-týrósín, hýdroxýprólín, þíóprólín, D-ísóleucín). Uppbygging þess er mjög svipuð bradykinin, en það getur staðist niðurbrot af bradykinin lyase. Lyfhrifarannsóknir hafa sýnt að sækni atebans í B2 viðtaka er sambærileg við bradykinin, en sundrunshraðinn er hægari og verkunartíminn lengist um 2-3 sinnum.
3.2 Sameindagrundvöllur samkeppnismótstöðu
Etibatíð hindrar bradykinin merki með eftirfarandi aðferðum:
Viðtakabindingarsamkeppni: Keppir við bradykinin um að bindast jákvæða bindisstað B2 viðtakans, sem kemur í veg fyrir bradykinin framkallaðar sköpulagsbreytingar á viðtakanum.
Hömlun á boðflutningi: Hindrar virkjun G-próteintengdra viðtaka (GPCR) --miðlaði fosfólípasa C (PLC) og adenýlatsýklasa (AC), sem hindrar kalsíumflæði og cAMP framleiðslu.
Hömlun á innbyrðis: kemur í veg fyrir innbyrðis B2 viðtaka eftir bindingu við bradykinin, viðheldur tjáningu viðtaka á yfirborði frumuhimnunnar.
3.3 Sönnunargögn úr forklínískum rannsóknum
Dýralíkan: Í rottufótpúða-bjúglíkani sem framkallað er af bradykiníni getur formeðferð með ateban dregið úr bjúgrúmmáli um 85%, sem er áhrifaríkara en hefðbundin andhistamín.
Ex vivo æðatilraun: Útsetning æðaþelsfrumna úr naflablæðum manna fyrir bradykiníni leiddi til algjörrar hömlunar á aukinni gegndræpi í æðum og framleiðslu nituroxíðs með ateban.
Staðfesting genaútsláttar: Mýs með skorti á B2 viðtaka sýndu engin svörun við bradykiníni, sem staðfestir enn frekar marksérhæfni.
Eins og er, eru margir tilkynntir nýmyndunarferli fyrirIcatibant, aðallega með því að nota fasta-fasa nýmyndunaraðferð, sem felur í sér hægfara tengingu amínósýra.
Nýmyndunaraðferðin á rannsóknarstofu okkar verður aðeins kynnt hér að neðan til viðmiðunar.
Bætið 11,1 g af 2-klórtrímetýlklóríðresíni með 0,9mmól/g útskiptagráðu í fastfasa hvarfsúluna og bætið DMF-bólgnandi plastefni í 30 mínútur. Bætið 3,50mLDIPEA við 12,98g Fmoc Arg (Pbf) OH, virkjaðu í 5 mínútur, bættu síðan við DMF bólgna plastefni fyrir hvarfjafnvægi í 10 mínútur, bættu síðan við 3,50mLDIPEA, hvarfðu við stofuhita í 45 mínútur og lokaðu með metanóli í 20 mínútur. Eftir að hvarflausnin var fjarlægð var DMF þvegið þrisvar sinnum, fylgt eftir með DCM þvotti þrisvar sinnum, og síðan var metanól notað til að skreppa þrisvar sinnum í 3 mínútur, 5 mínútur og 8 mínútur, í sömu röð, til að fá Fmoc Arg (Pbf) CTC plastefni. Uppbótarstigið mældist vera 0,5 mmól/g.
Vigtið 10 mmól Fmoc Arg (Pbf) CTC plastefni og bætið því við fastfasa-reactor. Bólgðu út með DMF í 0,5 klukkustundir, fjarlægðu síðan Fmoc vörnina tvisvar með 20% DBLK, í hvert sinn í 10 mínútur og 5 mínútur, í sömu röð. Eftir þvott skaltu tengja Fmoc Oic OH. Leysið 11,73 g af Fmoc Oic OH, 4,9 g af HOBt og 6,1 mL af DIC í DCM (má bæta við litlu magni af DMF til að leysa upp), virkjaðu í ísvatnsbaði í 7 mínútur, bætið í fasta-fasa reactor og hvarfið við stofuhita í 1-2 klst. Endpunktur hvarfsins er ákvarðaður með ninhýdrínaðferðinni. Eftir að hvarfinu er lokið, fjarlægðu hvarflausnina, þvoðu með DMF og fjarlægðu síðan Fmoc vörnina tvisvar með 20% DBLK, í hvert sinn í 10 mínútur og 5 mínútur, í sömu röð. Eftir þvott skaltu búa þig undir að tengja næstu amínósýru.
Leysið 11,91 g af Fmoc D Cit OH, 5,00 g af HOAt og 11,4 g af HATU í DCM (má bæta litlu magni af DMF við til að leysa upp), bætið 3,87 g af DIPEA við í ísvatnsbaði til virkjunar í 7 mínútur, bætið síðan við fastan{5}} hvarf við stofuhita í 12 klukkustundir. Endpunktur hvarfsins er ákvarðaður með ninhýdrínaðferðinni. Eftir að hvarfinu er lokið, fjarlægðu hvarflausnina, þvoðu með DMF og fjarlægðu síðan Fmoc vörnina með 20% DBLK. Eftir þvott skaltu búa þig undir að tengja næstu amínósýru.
Leysið 11,49 g Fmoc Ser (tBu) OH, 5,00 g HOAt og 6,1 mL DIC í DCM (má bæta litlu magni af DMF við sem leysanlegt efni), virkjaðu í ísvatnsbaði í 7 mínútur, bætið síðan við fasta-fasa hvarfi og hvarfast við stofuhita í 1-2 klst. Endpunktur hvarfsins er ákvarðaður með ninhýdrínaðferðinni. Eftir að hvarfinu er lokið, fjarlægðu hvarflausnina, þvoðu með DMF og fjarlægðu síðan Fmoc vörnina með 20% DBLK. Eftir þvott skaltu búa þig undir að tengja næstu amínósýru.
Leysið upp 11,79g Fmoc Thi OH, 5,00g HOBt og 11,37g HBTU í DCM (má bæta litlu magni af DMF við til að leysa upp), virkjaðu með 3,87g DIPEA í ísvatnsbaði í 7 mínútur, bætið síðan við fasta-fasa hvarf við stofuhita í 1-2 klukkustundir. Endpunktur hvarfsins er ákvarðaður með ninhýdrínaðferðinni. Eftir að hvarfinu er lokið, fjarlægðu hvarflausnina, þvoðu með DMF og fjarlægðu síðan Fmoc vörnina með 20% DBLK. Eftir þvott skaltu búa þig undir að tengja næstu amínósýru.
Leysið upp 8,91g Fmoc Gly OH, 5,00g HOBt og 9,63g TBTU í DCM (má bæta litlu magni af DMF við til að leysa upp), virkjaðu með 3,63g TMP í ísvatnsbaði í 7 mínútur, bætið síðan í fastan-fasa hvarf í 1-2 klukkustundir. Endpunktur hvarfsins er ákvarðaður með ninhýdrínaðferðinni. Eftir að hvarfinu er lokið, fjarlægðu hvarflausnina, þvoðu með DMF og fjarlægðu síðan Fmoc vörnina með 20% DBLK. Eftir þvott skaltu búa þig undir að tengja næstu amínósýru.
Leysið 12,27 g af Fmoc Hyp (tBu) OH, 5,00 g af HOAt og 9,66 g af TATU upp í DCM (með því að bæta við litlu magni af DMF sem leysiefni), bætið 3,63 g af TMP í ísvatnsbað til virkjunar í 7 mínútur, bætið síðan við föstu-{hvarfshitastig } og hvarfið við stofuhita klukkustundir. Endpunktur hvarfsins er ákvarðaður með ninhýdrínaðferðinni. Eftir að hvarfinu er lokið, fjarlægðu hvarflausnina, þvoðu með DMF og fjarlægðu síðan Fmoc vörnina með 20% DBLK. Eftir þvott skaltu búa þig undir að tengja næstu amínósýru.
Leysið upp 10,11 g af Fmoc Pro OH, 5,00 g af HOAt og 11,4 g af HATU í DCM (má bæta við litlu magni af DMF til að leysa upp), virkjaðu með 3,87 g af DIPEA í ísvatnsbaði í 7 mínútur, bætið síðan við fastan -hvarf í 1 klukkustundir við stofuhita. Endpunktur hvarfsins er ákvarðaður með ninhýdrínaðferðinni. Eftir að hvarfinu er lokið, fjarlægðu hvarflausnina, þvoðu með DMF og fjarlægðu síðan Fmoc vörnina með 20% DBLK. Eftir þvott skaltu búa þig undir að tengja næstu amínósýru.
Leysið upp 19,44g Fmoc Arg (Pbf) OH, 5,00g HOAt og 11,4g HATU í DCM (má bæta litlu magni af DMF við til að leysa upp), virkjaðu með 3,87g DIPEA í ísvatnsbaði í 7 mínútur, bætið síðan við fastefni{5}} við stofuhita í 12 klst. Endpunktur hvarfsins er ákvarðaður með ninhýdrínaðferðinni. Eftir að hvarfinu er lokið, fjarlægðu hvarflausnina, þvoðu með DMF og fjarlægðu síðan Fmoc vörnina með 20% DBLK. Eftir þvott skaltu búa þig undir að tengja næstu amínósýru.
Leysið 19,44 g Fmoc D Arg (Pbf) OH, 5,00 g HOAt og 11,4 g HATU í DCM (má bæta litlu magni af DMF við til að leysa upp), bætið við 3,87 g DIPEA til að virkjast í ísvatnsbaði í 7 mínútur, bætið síðan við fastan reit við stofuhita í 1 klst. Endpunktur hvarfsins er ákvarðaður með ninhýdrínaðferðinni. Eftir að hvarfinu er lokið, fjarlægðu hvarflausnina, þvoðu með DMF og fjarlægðu síðan Fmoc vörnina með 20% DBLK. Þvoið með DMF þrisvar sinnum, DCM þrisvar sinnum, skreppið saman með metanóli þrisvar sinnum, í 3 mínútur, 5 mínútur og 8 mínútur, í sömu röð. Þurrkaðu í lofttæmi til að fá Etibante asetat peptíð plastefni.
Undirbúið 200mL af sprunguhvarfefni, þar með talið 190mL af tríflúorediksýru, 6mL af tríísóprópýlsílani og 4ml af vatni og forkælið í 30 mínútur í kæli. Bætið 20,0 g af Etibante asetat peptíð plastefni í 500mL kúlubotna kolbu, hellið síðan 200mL af tilbúnu lýsishvarfefninu í plastefnið, hrærið í ísbaði, setjið köfnunarefnisgas inn og hvarf í 30 mínútur. Fjarlægðu ísbaðið og haltu hvarfinu áfram við stofuhita í 2 klukkustundir. Síið plastefnið og safnað síuvökvanum. Þvoið plastefnið með litlu magni af tríflúorediksýru, síið og blandið síuvökvanum saman. Bætið síuvökvanum hægt út í 20L af ís eter til að mynda hvítt botnfall. Miðflótta við 3000 snúninga á mínútu til að safna botnfallinu. Þvoið botnfallið með ís eter 5 sinnum og þurrkið það við lækkaðan þrýsting til að fá 10,3 g af hráu peptíði. HreinleikinnIcatibantwas detected to be>90% með HPLC.
maq per Qat: icatibant cas 130308-48-4, birgja, framleiðendur, verksmiðja, heildsölu, kaupa, verð, magn, til sölu