Metronidazol dreifaer bakteríudrepandi lyf til inntöku sem tilheyrir flokki nítróimídasóla sýklalyfja. Virka innihaldsefnið er metrónídazól, sem hefur bakteríudrepandi áhrif með því að trufla DNA nýmyndun baktería og sníkjudýra. Þessi efnablöndur er venjulega hvít til rjómalöguð dreifa með sætu og sítrónu appelsínubragði, sem gerir það auðvelt fyrir börn og sjúklinga sem eiga erfitt með að kyngja. Vegna þess að viðbót sætuefna (eins og aspartams) og kryddi bætir fylgni sjúklinga; Einnig er hægt að aðlaga stakan skammt eftir þyngd eða ástandi (svo sem 125 mg eða 200 mg metrónídazól á 5 ml); Á sama tíma þarf að geyma það við stofuhita og geymsluþol eftir opnun flöskunnar er venjulega 60 dagar til að forðast frystingu. Ábendingar þess ná yfir margar almennar sýkingar, þar á meðal: loftfirrtar bakteríusýkingar eins og heilabólga, drepandi lungnabólga, beinmergbólgu, blóðsýkingu eftir fæðingu, grindarholsígerð, grindarhimnubólgu, lífhimnubólga og sárasýkingar eftir aðgerð; Sníkjudýrasýkingar eins og trichomoniasis af völdum Trichomonas vaginalis, amoebiasis af völdum Entamoeba histolytica, Giardiasis og ristilsóttar sýkingar; Blönduð sýking er flókin sýking af völdum bæði viðkvæmra loftfirrtra baktería og loftháðra baktería.
|
|
|
Metrónídazól í umbrotum þarma: efnaheimur mótaður af örverum
Þarmar mannsins er pípulaga rými með aðeins nokkra sentímetra þvermál, en samt rúmar það um það bil 39 billjónir örverufrumna og mynda „ofurlífveru“ ásamt 30 billjónum mannafrumum. Þetta örveruvistkerfi, einkennist af Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria og öðrum phyla, framleiðir þúsundir lítilla sameindaefnasambanda með umbrotum á hverjum degi og myndar einstakt umbrot í þörmum. Þegar lyf eins ogMetronidazol dreifainn í þörmum, hafa þeir samstundis samskipti við þennan flókna efnaheim í mörgum víddum, og efnaskiptaferli þeirra er langt frá því að vera einfalt þarmaferli í lifur, heldur umbreytingarveisla sem einkennist af örveruensímkerfum. Allt frá vatnsrofi bensóýlmetrónídazóls til myndunar 5-hýdroxýmetrónídazóls, allt frá því að koma í veg fyrir dísúlfíramlík viðbrögð við valþrýstingi lyfjaónæmra baktería, hvert efnaskiptaferli endurspeglar djúpt mótunarhlutverk örverusamfélaga í örlögum lyfja. Nýjustu rannsóknir sýna að örvera í þörmum getur verulega breytt lyfjahvörfum metrónídazóls með þremur leiðum: lífuppsöfnun, ensímumbreytingu og krossfóðrun umbrotsefna, sem hefur þar með áhrif á verkun þess og öryggi.
Gut Dynamics of Metronidazole: Örverumiðlað efnaskiptanet
Tímabundin og staðbundin einkenni lyfjalosunar
Útgáfa afmetrónídazól dreifaí þörmum sýnir marktæka svæðisbundna sérstöðu. 4.6 klukkustundum eftir inntöku, umhverfið með pH gildi 1,5-3,5 í maganum stuðlar að vatnsrofi bensóýlmetrónídazól estertengja, sem losar virka efnið metrónídazól. Á þessum tíma getur styrkur lyfsins í skeifugörninni náð 4,6 μ g/ml, langt yfir lágmarks hamlandi styrk Bacteroides fragilis (MIC90=2 μ g/ml). Rannsóknir á flutningi í smáþörmum hafa sýnt að eftir að dreifan hefur verið tæmd í skeifugörn í gegnum magann lýkur hún 90% frásogi innan 2 klukkustunda.
Þessi hraða frásogseiginleiki leiðir til hámarksstyrks metrónídazóls í endagrindarholi (8,2 μ g/ml), sem hindrar í raun algengar Clostridium difficile sýkingar á þessu svæði. Örverusamfélagið hefur áhrif á losun lyfja með því að stjórna pH í þörmum og slímlagsþykkt. Stuttu keðju fitusýrurnar framleiddar af Bacteroidetes geta lækkað staðbundið pH gildi og stuðlað að vatnsrofi bensóýlmetrónídazóls; Músín niðurbrotsensímin sem Firmicutes seytir breyta dreifingarhraða lyfja í slímlaginu. Dýratilraunir hafa sýnt að frásogshraði metrónídazóls í dauðhreinsuðum músum minnkar um 35% samanborið við hefðbundnar mýs, sem staðfestir stjórnunarhlutverk örverusamfélaga við losun lyfja.
Efnaskiptabreyting á örveruensímkerfi
Þarma örvera endurmótar lyfjahvörf metrónídazóls með þremur helstu efnaskiptaleiðum:
Nitroreduction system: Nitroreductase af ættkvíslinni Bacteroidetes dregur úr metronidazoli í hýdroxýlamínafleiður, sem eykur skilvirkni þrisvar sinnum í loftfirrtu umhverfi ristilsins. Þessi umbreyting getur aukið bakteríudrepandi virkni lyfsins eða framleitt taugaeitrandi umbrotsefni.
Breyting á asetýleringu: Asetýltransferasar af Clostridium ættkvíslinni valda N-asetýleringu metrónídazóls og mynda taugaeitur umbrotsefni. Rannsóknir hafa leitt í ljós að offitusjúklingar hafa 25% aukningu á magni Clostridium í þörmum, sem leiðir til 40% aukningar á magni asetýleraðra umbrotsefna.
Glúkúrónýlering: UDP glúkúrónósýltransferasi Bifidobacterium stuðlar að bindingu metrónídazóls við glúkúrónsýru og flýtir fyrir útskilnaði galls. Aldraðir hafa skerta hæfni til glúkúróníðs vegna minnkunar á bifidobakteríum, sem leiðir til lengri helmingunartíma lyfsins.
Örverustjórnun á útskilnaðarleiðum
Útskilnaður metrónídazóls og umbrotsefna þess fer aðallega fram í gegnum nýru og þörmum. Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi þurfa að stilla skammtinn, en áhrifin á örveruna eru einnig veruleg:
Lifrarhringrás í þörmum: Próteinbakteríur vatnsrjúfa bundin umbrotsefni, eykur endurupptöku lyfja og lengir-helmingunartíma.
Saurútskilnaður: Metanógen fornfrumur breyta afoxunargetu í þörmum með því að neyta vetnisgass, hindra minnkun umbrots metronídazóls og auka saurútskilnað.
Gallútskilnaður: Glúkúrónídasahemlar framleiddir af bifidóbakteríum geta dregið úr lifrarblóðrásinni og aukið hlutfall saurútskilnaðar.
Skipulagsstjórnun á örverusamfélögum
Kvikt jafnvægi á samsetningu örverusamfélagsins
Hlutfall metrónídazólviðkvæmra baktería (eins og Bacteroidetes) og ónæmra baktería (eins og Enterococcus) í þörmum heilbrigðra einstaklinga er áfram 7:3. 72 klst. eftir lyfjagjöf, magn viðkvæmra baktería minnkaði í 15%, en ónæm baktería fékkst í gegnum genið (st. ónæmur undirhópur. Marktækur munur á örveru meðal sérstakra hópa hefur áhrif á umbrot lyfja:
Aldraðir: Hlutfall Firmicutes og Bacteroidetes eykst í 1,8:1, sem leiðir til 30% minnkunar á efnaskiptahraða metronidazols.
Offitusjúklingar: Magn próteóbaktería jókst um 25% og virkni nítróredúktasa jókst um 40%.
Sjúklingar með sykursýki: landnám fornleifa af völdum metanóvalda dró úr aðgengi metrónídazóls um 18%.
Vistfræðileg áhrif umbrotsefna
Metrónídazól umbrotsefni endurbyggja örumhverfi þarma með þremur leiðum:
Stutt keðja fitusýrustjórnun: 5-hýdroxýmetrónídazól hindrar bútýratframleiðandi bakteríur (eins og Rossella), dregur úr styrk smjörsýru úr 12mM í 7mM og truflar slímhúð í þörmum.
Gallsýruhringatruflun: Asetýleruð umbrotsefni bindast frum gallsýrum til að mynda eitraðar aukagalsýrur (eins og litókólsýra) og aukinn styrkur þeirra tengist hættu á ristilkrabbameini.
Örvun oxunarálags: Hýdroxýlamínafleiður auka afoxunargetu í þörmum (Eh) úr -200mV í -100mV, sem stuðlar að vexti sjúkdómsvaldandi baktería eins og Escherichia coli.
Valþrýstingur lyfja-ónæmra baktería
Metrónídazól meðferð leiðir til marktækrar aukningar á hlutfalli lyfja-ónæmra baktería:
Aðalónæmi: Hlutfall Helicobacter pylori viðnáms gegn metrónídazóli hefur aukist úr innan við 20% á tíunda áratugnum í 50% -70% nú, aðallega vegna stökkbreytinga í rdxA geninu sem leiðir til óvirkjunar nítróredúktasa.
Skilvirknistökk Nákvæmni og stöðugleiki
Áunnið ónæmi: Eftir 7 daga meðferð jókst hlutfall nim gen jákvæðra stofna í þörmum úr 3% í 22% og myndaði viðvarandi ónæmi undirhóp.
Krossónæmi: Metrónídazól ónæmar bakteríur mynda oft ónæmi fyrir fúrazólídóni samtímis, sem eykur erfiðleika við önnur-meðferð.
Efnaskiptaeiginleikar í sérstöku umhverfi
Með því að bera saman lyfjahvarfabreytur metrónídazóls hjá rottum með látlausum bakteríuhópi, látlausum dauðhreinsuðum hópi, hálendisbakteríahópi og hálendissótthreinsuðum hópi eru eftirfarandi ályktanir dregnar:
Minnkað aðgengi: AUC og Cmax rotta í -hæðarbakteríahópnum lækkuðu um 32% og 28%, í sömu röð, samanborið við þær í látlausu bakteríuhópnum, sem gefur til kynna að súrefnissýkis umhverfið hamli frásog lyfja.
Hröðun útskilnaðar: Úthreinsunarhraði (CL) há-hæðarhópsins jókst um 45%, sem gæti tengst auknu nýrnablóðflæði og auknu umbroti örvera.
Örverufíkn: AUC dauðhreinsaðs hóps á sléttunni jókst um 25% samanborið við hópinn með bakteríur á sléttunni, á meðan dauðhreinsaði hópurinn á hálendinu jókst aðeins um 12%, sem gefur til kynna veikt hlutverk örverusamfélagsins í súrefnissýknu umhverfi.
Vegna skertrar lifrar- og nýrnastarfsemi og veiklaðrar umbrots örvera sýna umbrot metronídazóls hjá öldruðum eftirfarandi eiginleika:
Lenging helmingunartíma: Sjúklingar eldri en 70 ára hafa 50% aukningu á helmingunartíma miðað við yngri einstaklinga og aðlaga þarf skammtabilið.
Sérsniðnar fartölvulausnir
Aukin hætta á lyfjaónæmi: Minnkun Firmicutes leiðir til minnkunar á nítróredúktasavirkni og viðkvæmar bakteríur eru hindraðar, sem leiðir til hraðrar útbreiðslu ónæmra baktería.
Aukin taugaeiturhrif: Uppsöfnun asetýleraðra umbrotsefna leiðir til aukinnar tíðni aukaverkana eins og svima og hreyfingarleysis.
Framtíðarhorfur: Lyfjaþróun á grundvelli örvera
Fjórða kynslóð metrónídazól afleiður:
Ný nítróímídazól lyf í þróun:
MBN-201: Með því að kynna flúoratóm til að auka valhæfni gagnvart loftfirrtum bakteríum, draga úr truflunum á loftháðar bakteríur og draga úr hættu á örverusjúkdómum.
PRO-307: Forlyfshönnunin eykur frásogshraða í þörmum í 95% og dregur úr efnaskiptaálagi í lifur um 40%.
NANO-402: Nanocrystal tækni nær markvissri losun í ristli, eykur staðbundinn styrk um 5 sinnum og dregur úr almennum aukaverkunum.
Microbial Drug Co þróunarrannsókn:
Komdu á fót þróunarlíkani fyrir örveru undir metrónídazólþrýstingi sem leiðir í ljós:
Lárétt flutningstíðni lyfjaónæmisgena er 0,3-1,2 sinnum á hvern stofn á ári.
Aðlögunarferill umbrotsefna í þróun: 5-hýdroxýmetrónídazól umbreytist smám saman í afleiður með litla eiturhrif.
Sameindakerfi samhliða aðlögunar örveruhýsils: kraftmikið jafnvægi milli slímlagsþykktar og gegndræpis lyfja.
Klínísk þýðing á þarmahermi:
Nýjasta þróaða Gut-on-a-Chip kerfið getur líkt eftir:
Lyfjalosun undir mismunandi pH stigum.
Kvikar breytingar á efnaskiptaneti örvera.
Mat á heilleika slímhúð í þörmum.
Þessi tækni styttir þróunarferil nýrra lyfja úr 5 árum í 18 mánuði og lækkar kostnað um 65%.
maq per Qat: metrónídazól fjöðrun, birgjar, framleiðendur, verksmiðja, heildsölu, kaupa, verð, magn, til sölu