Pentagastrín CAS 5534-95-2

Markröð: Boc- -Ala-Trp-Met-Asp-Phe-NH₂. AC-til-N endastöð raðþéttingaraðferð er tekin upp, þar sem L-fenýlalanínamíð þjónar sem C-enda upphafsefni.

Sértæk hliðar-keðjuvörn er innleidd fyrir einstakar amínósýrur: -karboxýlhópur asparaginsýru er verndaður með bensýlesterun, indólhluti tryptófans fer í milda lokun og Boc er notað til að verjast skammvinnri amínó-hóp.

Með því að nota klassískt DCC/HOBt sem þéttingarhvarfefni heldur tengingin áfram við lágt hitastig í DMF, með raðblöndun Asp, Met og Trp, fylgt eftir með lokasamtengingu við Boc- -alanín.

Eftir-þéttingu fjarlægir vetnisrofi við lágt-hitastig bensýl-undirstaða hliðar-keðjuverndarhópa og leifar af Boc hópum eru klofnar við væga TFA-meðferð.

Óblandaða hráafurðin er endurkristölluð úr asetónítríl-vatnsblönduðu leysikerfi. Þetta ferli er með lága fjárfestingu í framleiðslutækjum og var almennt notað fyrir fyrstu magn lyfjaframleiðslu með heildarávöxtun á bilinu 32% til 38%. Helstu gallar þess eru meðal annars fyrirferðarmikil millieinangrun og óhófleg losun úrgangs, sem leiðir til þess að hægt er að skipta út með fastfasa-myndunartækni.

2-klórtrítýlklóríð plastefni (CTC plastefni) er valið sem fasta burðarefnið. Fmoc-Phe-NH₂ er fyrst fest á kvoðagrunninn og óupptekin hvarfgjörn plastefni eru lokuð með metanóli.

Með DMF sem hvarfmiðli er Fmoc-afverndun lokið með því að nota piperidin og karboxýlvirkjun fer fram með HBTU/HOBt. Fmoc-Asp(OBzl), Fmoc-Met og Fmoc-Trp eru samtengd í röð frá C- endastöðinni í átt að N-endanum, og terminal Boc- -Ala (Fmoc-ókeypis) er kynnt í síðasta skrefi.

Klofnun úr plastefni og hnattræna hlið-afverndun keðju er framkvæmd við umhverfishita með TFA klofningskokteil; plastefnið er fjarlægt með síun og óblandaða síuvökvinn er látinn gangast undir undirbúnings--fasa HPLC-hreinsun á C18 súlu með stigskolun af asetónítríl-vatni, fylgt eftir með frostþurrkun til að fá há-hreinleika lausu lyfjahráefnis en 8% af heildarhráefni og heildarhreinleika. á milli 52% og 60%.

Þessi aðferð býður upp á lágmarks aukaverkanir og einfalda hreinsun, sem er í samræmi við framleiðsluforskriftir fyrir lyfjaskrár-virk lyfjaefni. Undanfarin ár hafa hagkvæmar umhverfisvænar-aðferðir sem nota flúor-lausar klofningshvarfefni dregið verulega úr úrgangs-vatnsmengun og orðið ákjósanleg framleiðslutækni fyrir lyfjaframleiðendur um allan heim.

Árið 1905 setti breski lífeðlisfræðingurinn Edkins fram þá tilgátu að antral ventricular slímhúð seyti gastrin, húmorsþáttur sem stýrir framleiðslu magasýru í gegnum blóðrásina.

Takmörkuð af ófullnægjandi hreinsunartækni var þessi tilgáta umdeild og ósönnuð í næstum hálfa öld. Árið 1926 staðfesti kínverski lífeðlisfræðingurinn Lin Kesheng tilvist innkirtlaefna í meltingarvegi með dýratilraunum og bætti við lífeðlisfræðilega ramma gastríntilgátunnar, en samt sem áður var innfæddur einliða gastrin ekki einangraður.

Það var ekki fyrr en árið 1959 sem Gregory og Tracy frá háskólanum í Liverpool, Bretlandi, hreinsuðu náttúrulegt heptadecapeptíð gastrin G17 úr antralslímhúð svína með mótstraumsdreifingu og Sephadex gelskiljun. Sannprófun þeirra á sýru-örvandi virkni þess lagði traustan efna- og lífeðlisfræðilegan grunn að gastrínrannsóknum.

Árið 1964 lauk sama rannsóknarteymi fullri amínósýruröðun G17. Hlutamyndun og skimun staðfestu að C-enda tetrapeptíðið Trp-Met-Asp-Phe-NH₂ myndar lyfjakjarna, sem heldur fullkomlega innfæddum gastrínviðtaka-bindingargetu og langri sýru{9} í magasýru{9} keðja stjórnar aðeins efnaskiptum-in vivo án nauðsynlegrar lyfjafræðilegrar virkni.

Með hliðsjón af brýnni klínískri eftirspurn eftir stöðluðum greiningarhvarfefnum fyrir magasýruvirkni og háum kostnaði auk takmarkaðs framboðs af útdregnu náttúrulegu heptadecapeptíði, vann ICI Pharmaceuticals í samstarfi við lífeðlisfræðilega vísindamenn til að hefja þróunarverkefni.

Með því að tengja Boc-varið -alanín við amínóenda virka tetrapeptíðsins var stöðugri pentapeptíðafleiða smíðuð til að standast hraða ensímvatnsrof in vivo.

Full efnamyndun afpentagastrínvar framkvæmt af rannsóknarhópi Konturek árið 1967, með in-glasprófum og dýramælingum sem staðfestu sýru-seytingarstyrk þess sem jafngildir innfæddu gastríni. Umboðsmaðurinn fékk markaðsleyfi í Evrópu sama ár og hefur síðan orðið gull-staðlað hvarfefni fyrir prófun á magasýruframleiðslu.

Síðari samþykki voru veitt í Bandaríkjunum, Japan og Kína fyrir skimun á magaæxlum og mati á starfsemi hliðarfrumu. Upp úr 1990 stækkaði notkun þess í grundvallarrannsóknir sem lyfjafræðilegt verkfæri sem miðar að CCK-B viðtakanum, og það er enn klassískt viðmiðunarefnasamband í meltingarlyfjafræði til þessa.