Leuprorelin asetater tilbúið níu peptíð með sameindaformúluna C59H84N16O12, CAS 74381-53-6 og mólþyngd 1209,40. Vegna vatnssækni þess, næmni fyrir niðurbroti ensíma og pH-næmni hefur það galla eins og lágt aðgengi og stuttan líffræðilegan-helmingunartíma, sem krefst tíðrar og langvarandi gjafar. Það er almennt notað hormónabundið and-æxlislyf og níu peptíð tilbúið hliðstæða gónadótrópín-losandi hormóns (LHRH). Æxlisvörn þess er að hamla framleiðslu og losun gónadótrópína í heiladingli, hindra enn frekar svörun eggjastokka og eista við gónadótrópínum og draga þannig úr framleiðslu estradíóls og testósteróns. Ediksýra leuprorelin er mjög virkur LHRH mótlyf, með losunarvirkni gulbúshormóns (LH) sem er um það bil 100 sinnum meiri en LHRH. Hamlandi áhrif þess á starfsemi heiladinguls kynkirtlakerfis eru einnig sterkari en LHRH.
Vöruformið okkar
|
Sérsniðin flöskulok og korkar:
|
|
|
Efnaformúla |
C61H88N16O14 |
|
Nákvæm messa |
1269 |
|
Mólþyngd |
1269 |
|
m/z |
1269 (100.0%), 1270 (66.0%), 1271 (21.0%), 1210 (5.9%), 1212 (4.1%), 1211 (3.8%), 1211 (2.5%), 1212 (1.6%), 1212 (1.2%) |
|
Frumefnagreining |
C, 57.71; H, 6.99; N, 17.65; O, 15.64 |
Krabbamein í blöðruhálskirtli er algengasta æxlið í kynfærum karla. Sem stendur eru helstu aðferðir til að meðhöndla krabbamein í blöðruhálskirtli geislameðferð, krabbameinslyfjameðferð og andrógenblokkunarmeðferð. Meðferð með hormónablokkun karlkyns er grundvöllur meðhöndlunar á krabbameini í blöðruhálskirtli.Leuprorelin asetater hægt að framkvæma með skurðaðgerð eða með estrógen-, and-andrógen- og/eða gonadotropin{0}}losandi hormónahliðstæðum. Á áttunda áratugnum framleiddi Schally LHRH-A fyrir geldingu lyfja, minnkaði testósterónmagn í líkamanum og hlaut Nóbelsverðlaunin fyrir þennan árangur. Schally fann að LHRH viðtakar og tjáning viðtakagena voru hærri í krabbameinsfrumum í blöðruhálskirtli og taldi að LHRH-A gæti haft bein hamlandi áhrif á krabbamein.
2. LA er notað til að meðhöndla legslímu
Endómetríósa er algengur góðkynja kvensjúkdómur. Í klínískum rannsóknum hefur komið fram að í núverandi lyfjameðferðarferli dragast sár tímabundið eða að hluta til aftur, en hafa alltaf efnaskiptavirkni og endurvaxtarmöguleika. Því ætti markmið lyfjameðferðar við legslímuvillu að vera að draga úr verkjaeinkennum, bæta frjósemi og seinka endurkomu einkenna.
LA er notað við legslímuvillu vegna mikillar skyldleika við GnHR viðtaka í heiladingli og lítið næmi fyrir niðurbroti peptíðasa. Skammtímanotkun örvar seytingu gónadótrópína í heiladingli, sem veldur tímabundinni aukningu á eggbúshormóni (FSH), gulbúsörvandi hormóni (LH) og estradíóli (E2). Hins vegar tæmir langvarandi samfelld notkun GnRH viðtaka heiladinguls, sem leiðir til lækkunar á FSH og LH gildum, sem leiðir að lokum til lágs estrógen ástands í líkamanum, sem veldur hrörnun og rýrnun legslímu, og dregur úr einkennum.
Miðlægur kynþroska stafar af ótímabærri virkjun á kynkirtlaás undirstúku heiladinguls og seytingu LHRH púlsa. LA dregur úr seytingu kynhormóna með því að hindra virkni heiladinguls. Eftir inndælingu getur það valdið tímabundinni aukningu á gulbúsörvandi hormóni (LH) og eggbúsörvandi hormóni (FSH) til skamms tíma og síðar leitt til minnkunar á næmi heiladinguls, sem leiðir til samsvarandi lækkunar á LH og FSH. Klínískar ráðleggingar um lága-skammta skammtímanotkun-tilfelli af bráðþroska kynþroska hjá stúlkum voru meðhöndluð með inntöku medroxýprógesterónasetati og inndælingu LA undir húð. Niðurstöðurnar benda til þess að LA sé áhrifaríkara en medroxýprógesterónasetat til að hamla gónadótrópínum í heiladingli og seytingu gónadótrópíns, stjórna kynþroska og seinka beinaöld.
4. LA er notað til að meðhöndla vöðvavef í legi
LHRH viðtakar hafa fundist í brjóstum, eggjastokkum og legslímu og talið er að LHRH-A geti haft bein hamlandi áhrif á krabbamein. LA getur dregið úr innrænum estrógenþéttni, dregið úr próteinmyndun, valdið rýrnun tengdra vefja, leitt til kjarnsýruóvirkjunar, valdið æxlis- og legsrýrnun, dregið úr einkennum þyngdaraukningar, tíðahvörf, ófrjósemi og legiæxli og dregið úr miklum blæðingum frá legi. Ito o.fl. borið saman útbyggingu fibroid frumna fyrir og eftir meðferð með leuprorelin og komst að því að eftir meðferð bólgnuðu hvatberar frumanna verulega, leysikornum fjölgaði, frumudep og frumudauði jókst og þeim fækkaði. Fjöldi vöðvavefja í umfrymi minnkaði marktækt miðað við fyrir meðferð og rúmmál bandvefsins minnkaði. Klínískt er það aðallega notað til meðferðar fyrir aðgerð, sem getur dregið úr æxlisrúmmáli, útrýmt einkennum blóðleysis og óhóflegra tíða og auðveldað skurðaðgerð.
Í þessari rannsókn var LA notað sem viðbótarmeðferð fyrir brjóstakrabbameinssjúklinga fyrir tíðahvörf með hormónaviðtaka og eitla tvöfalt jákvæða. Niðurstöðurnar sýndu að viðbótarmeðferð kvenna fyrir tíðahvörf með viðtaka jákvæða í 3 mánuði með LA viðvarandi-losunarefni hafði sömu virkni og CMF meðferðaráætlunin (sýklófosfamíð, metótrexat, 5-flúoróúrasíl). Þess vegna getur 3 mánaða langvarandi losun LA þjónað sem val krabbameinslyfjameðferð með færri aukaverkunum.
6. LA er notað til að meðhöndla elliglöp
Á 10. alþjóðlega málþingi um Alzheimerssjúkdóm var greint frá því að leuprorelin og ónæmismeðferð gætu bætt einkenni Alzheimerssjúklinga. Klínískir læknar hafa tekið eftir því að sumir karlkyns sjúklingar með bæði Alzheimerssjúkdóm og krabbamein í blöðruhálskirtli hafa bætt vitræna hæfileika sína við notkun leuprorelins. Nýlegar rannsóknir hafa sýnt að leuprorelin hefur einnig þau áhrif að lækka - amyloid próteinmagn í músum.
Leuprorelin asetater tilbúið níu peptíð hormón með ýmsum efnamyndunaraðferðum. Eftirfarandi er ítarleg lýsing á algengum efnafræðilegum aðferðum þess:
Fastfasa nýmyndunaraðferð og hagræðingartækni hennar
Fmoc fastfasa-myndunaraðferð
Með því að nota amínósýrur sem verndaðar eru af Fmoc sem hráefni, er fjölpeptíðkeðja smíðuð með skrefalegri tengingu. Sérstök skref fela í sér kvoðavirkjun, amínósýrutengingu, Fmoc afverndun, endurtekna tengingu þar til keðjumyndun er fullkomin og að lokum skera plastefnið og hreinsa til að fá markafurðina. Kosturinn við þessa aðferð liggur í einföldum aðgerðum og vægum hvarfskilyrðum, en strangt eftirlit með skilvirkni tengisins er nauðsynlegt til að forðast myndun peptíða sem vantar.
Boc solid{0}fasa nýmyndunaraðferð
Með því að nota Boc-verndaðar amínósýrur sem hráefni, er fjölpeptíðkeðjubygging náð með skrefum sem líkjast Fmoc-aðferðinni. Lykilmunurinn er sá að notkun TFA fyrir Boc afverndun leiðir til öflugri hvarfskilyrða en meiri stöðugleika verndarhópsins. Þessi aðferð er hentug fyrir flókna raðmyndun, en huga ætti að ætandi TFA á búnaðinum.
Örbylgjuaðstoð fastfasa-aðferð
Á grundvelli hefðbundinnar fastfasa-myndunar er örbylgjuhitunartækni kynnt til að bæta viðbragðshraðann verulega með því að hámarka örbylgjuaflið (300-500W), hvarfhitastigið (35-50 gráður) og viðbragðstímann (3-6 mínútur). Tilraunagögn sýna að þessi aðferð getur aukið nýmyndunarafrakstur leuprorelins í 81,3%, aukið viðbragðshraðann um meira en 16 sinnum og dregið úr magni amínósýra sem notað er.
Vökvafasa nýmyndun aðferð og umbótaáætlun hennar
Cbz verndarvökvi-fasa nýmyndunaraðferð
Með því að nota Cbz verndaðar amínósýrur sem hráefni er tenging náð með þéttingarhvarfefnum (eins og EDC · HCl) í lífrænum leysum eins og etýlasetati. Þessi aðferð hefur þann kost að gróðursetja leysiefni, en hún þarf að leysa vandamálið við millihreinsun. Umbótastefnan felur í sér að nota stöðugt flæðisofn til að auka skilvirkni massaflutnings og auka afraksturinn í yfir 75%.
Boc verndarvökva-fasa nýmyndunaraðferð
Amínósýrur verndaðar af Boc voru myndaðar í sterkum skautuðum leysum eins og DMF og brotabinding náðist með TFA afverndun. Þessi aðferð er hentug fyrir stutta peptíðmyndun, en hún þarf að taka á vandamálinu um TFA leifar. Hagræðingaráætlunin felur í sér að nota jónaskipta plastefni til að fjarlægja TFA, sem leiðir til hreinleika vöru sem er yfir 99,5%.
Brotatengingartækni
Skiptu fjölpeptíðkeðjunni í 3-5 amínósýrubúta og búðu til þau sérstaklega og tengdu þau síðan með vökva-fasa tengitækni. Til dæmis, myndaðu fyrst N-enda tetrapeptíðbúta og C-enda pentapeptíðbúta, og náðu síðan skilvirkri tengingu í gegnum þíóestertengi. Þessi aðferð getur dregið úr uppsöfnuðum skekkjum og aukið heildarávöxtun í 65%.
Aðferð til að búa til solid fljótandi brot og nýstárlega notkun hennar
Undirbúningur solidfasa brota
C-enda pentapeptíðbrot voru mynduð með því að nota CTC plastefni sem burðarefni og Boc verndarstefnu. Lykilbreyturnar innihalda: plastefnisskiptistig 0,5-1,0mól/g, þéttingarhvarfefni HBTU skammtur 1,2 jafngildi og viðbragðstími 4 klst. Tilraunin sýnir að við bestar aðstæður getur hreinleiki brotsins náð 98,2%.
Nýmyndun fljótandi fasa brota
Með því að nota Fmoc verndaðar amínósýrur sem hráefni voru N-enda tetrapeptíð bútar mynduð í DMF/NMP blönduðum leysum. Nýjungin felst í notkun örbylgjuofna-þéttingartækni, sem styttir viðbragðstímann úr hefðbundnum 6 klukkustundum í 40 mínútur og eykur afraksturinn í 89%.
Brotatenging og hreinsun
Tengdu fasta-fasabrotið við fljótandi-fasabrotið í PyBOP/HOBt kerfinu og hreinsaðu markafurðina með HPLC. Helstu breytur eru: hvarf pH 7,5-8,0, hitastig 25 gráður og viðbragðstími 2 klukkustundir. Þessi aðferð jók hreinleika hrápeptíðsins úr 45% í 78% og endanleg hreinleiki afurðarinnar náði 99,8%.
Sérstök nýmyndun tækni fyrir örkúlublöndur
Vatnsolía vatnskremaðferð
Leysið uppleuprorelín asetatí díklórmetanlausn af PLGA til að mynda innri vatnsfasa, og dreift síðan í PVA vatnslausn til að mynda flókna fleyti. Með því að stjórna hræringarhraða (800-1200rpm) og hitastigi (25 gráður) er hægt að útbúa örkúlur með kornastærð 50-150 μm. Þessi aðferð hefur lyfjahleðslugetu upp á 15% og losunarhraða sem er minna en 10%.
Spray Þurrkun
Lyfið og fjölliðalausnin eru úðuð í gegnum úðaþurrkunarturn og storknað fljótt í heitu gasflæði til að mynda örkúlur. Helstu breytur eru: hitastig inntakslofts 60-80 gráður, úðunarþrýstingur 0,2-0,5 MPa og straumhraði 5-10ml/mín. Með þessari aðferð er hægt að útbúa örkúlur með kornastærð 10-50 μm og lyfjahleðslustöðugleika ± 5%.
Fasaskilnaður
Með því að bæta öðrum leysiefnum (eins og kísilolíu) við fjölliðalausnina til að framkalla fasaaðskilnað er lyfinu hjúpað í örkúlur. Nýjungin felst í notkun hallakælingartækni (frá 4 gráðum til -20 gráður), sem dregur úr yfirborðsglöpum örkúlna niður fyrir 5% og dregur verulega úr losunaráhrifum.
maq per Qat: leuprorelin acetate cas 74381-53-6, birgjar, framleiðendur, verksmiðja, heildsölu, kaupa, verð, magn, til sölu