Sorafenib Tosylate CAS 475207-59-1

Sorafenib tosýlat, sameindaformúla C28H24ClF3N4O6S, CAS 475207-59-1, Það birtist venjulega sem hvítt eða næstum hvítt kristallað duft. Leysanlegt í vatni, lítillega leysanlegt í metanóli og klóróformi. Í sérstökum leysiefnum, eins og DMSO, getur það náð allt að 200 mg/ml og í etanóli getur það náð allt að 3 mg/ml. Það er lyfseðilsskyld lyf með margvíslegum áhrifum gegn æxli. Sem margfeldi kínasa hemill getur það haft samskipti við önnur lyf. Til dæmis getur það haft áhrif á umbrot annarra lyfja með því að hindra CYP ensímkerfið. Það hefur æxlishemjandi áhrif með því að hamla virkni ýmissa kínasa sem tengjast æxlisvexti og æðamyndun, stjórna æxlisboðaleiðum, framkalla æxlisfrumuvef og hafa áhrif á örumhverfi æxlis með ýmsum aðferðum.

Sorafenib tosýlat, fjölkínasahemill til inntöku, er aðallega notaður til að meðhöndla langt gengið nýrnafrumukrabbamein, lifrarfrumukrabbamein og geislavirkt joðþolið aðgreint skjaldkirtilskrabbamein og önnur illkynja æxli. Einstakur verkunarmáti þess gerir það að einu af mikilvægustu lyfjunum á sviði æxlismeðferðar.

Kjarni verkunarmáta þess liggur í getu þess til að hamla virkni ýmissa kínasa sem tengjast æxlisvexti og æðamyndun. Þessir kínasar gegna mikilvægu hlutverki í útbreiðslu, lifun, flutningi og innrás æxlisfrumna.

(1) Hömlun á æxlisfrumufjölgun tengdum kínasa:

 

Sorafenib getur hamlað meðlimum RAF-kínasafjölskyldunnar, þar á meðal CRAF og BRAF, sem gegna lykilhlutverki í MAPK-boðaleiðinni og taka þátt í að stjórna æxlisfrumufjölgun og aðgreiningu.
Að auki getur sorafenib einnig hamlað virkni kínasa eins og FLT3, PDGFR - og c-KIT, sem eru óeðlilega tjáðir í ýmsum blóðfræðilegum og föstum æxlum og nátengd vexti og lifun æxlisfrumna.

(2) Hömlun á æðamyndun tengdum kínasa:

 

Sorafenib getur hindrað myndun æxlisnýmyndunar með því að hindra virkni æðaþelsvaxtarþáttarviðtaka kínasa eins og VEGFR-2 og VEGFR-3. Æxlismyndun er mikilvægt ferli fyrir æxlisvöxt og meinvörp og því hefur verkunarháttur sorafenibs mikla þýðingu til að hindra æxlisvöxt og útbreiðslu.

Æxlisæðamyndun er einn af lykilþáttunum í æxlisvexti og meinvörpum. Með því að hindra virkni æðamyndunartengdra kínasa eins og VEGFR er hægt að hindra myndun æxlisnýjunar og hindra þannig æxlisvöxt og útbreiðslu.

 

(1) Lokun á æðaleiðinni:
Sorafenib getur hamlað virkni kínasa eins og VEGFR-2 og VEGFR-3, sem gegna mikilvægu hlutverki í útbreiðslu, flutningi og innrás æðaþelsfrumna. Með því að hindra virkni þessara kínasa getur sorafenib hindrað feril æxlisæðamyndunar, sem veldur því að æxlisvefur tapar blóðflæði og minnkar smám saman.
(2) Hömlun á æðavaldandi þáttum:
Auk þess að hindra beint virkni VEGFR kínasa getur sorafenib einnig hamlað öðrum þáttum sem tengjast æðamyndun, svo sem PDGF, TGF - o.s.frv. Þessir þættir gegna mikilvægu stjórnunarhlutverki í ferli æðamyndunar og sorafenib getur hindrað æxlisæðamyndun enn frekar með því að hindra virkni þessara þátta.

Það getur ekki aðeins hindrað útbreiðslu og æðamyndun æxlisfrumna heldur getur það einnig haft áhrif gegn-æxli með því að stjórna æxlisboðsferlum.

(1) Truflun á MAPK merkjaleið:
Sorafenib getur hamlað virkni RAF kínasa og MEK kínasa og hindrað þannig MAPK boðleiðina. Þessi leið gegnir mikilvægu hlutverki í fjölgun, lifun og sérhæfingu æxlisfrumna, því getur sorafenib hindrað vöxt og lifun æxlisfrumna með því að trufla þessa leið.

(2) Hefur áhrif á aðrar merkjaleiðir:
Auk MAPK boðferilsins getur sorafenib einnig haft áhrif á aðrar boðleiðir sem tengjast æxlisvexti og lifun, svo sem PI3K/Akt/mTOR ferilinn, STAT3 ferilinn o.s.frv.

Þessar leiðir gegna mikilvægu hlutverki við útbreiðslu, frumudauða og innrás æxlisfrumna og sorafenib getur hindrað vöxt og lifun æxlisfrumna enn frekar með því að hafa áhrif á virkni þessara ferla.

Framkalla frumufrumur æxlisfrumna

Það getur einnig haft and-æxlisáhrif með því að framkalla frumufrumur æxlisfrumna. Apoptosis er form forritaðs frumudauða sem gegnir mikilvægu hlutverki við að viðhalda stöðugleika innra umhverfi líkamans. Sorafenib getur framkallað apoptosis í æxlisfrumum með því að hafa áhrif á tjáningu á apoptosis tengdum genum og stjórna virkni apoptosis boðleiða.

 

(1) Hefur áhrif á tjáningu apoptosis tengdra gena:
Sorafenib getur aukið tjáningu gena sem tengjast frumudauða (eins og Bax, Bid, osfrv.), en minnkar tjáningu gena gegn frumudauða (eins og Bcl-2, Bcl XL osfrv.). Þessi breyting gerir æxlisfrumur líklegri til að fá apoptosis.
(2) Að stjórna apoptotic boðleiðinni:
Sorafenib getur einnig stjórnað virkni apoptotic boðferla, svo sem að draga úr framleiðslu á apoptotic þáttum með því að hindra virkni NF - κ B boðleiðarinnar.

 

(1) Hindrun á fjölgun millifrumna:
Sorafenib getur hindrað útbreiðslu og virkni strómfrumna (svo sem trefjafrumur, æðaþelsfrumur o.s.frv.), þar með veikt hvetjandi áhrif æxlisörumhverfis á æxlisfrumur.
(2) Að stjórna ónæmisörumhverfinu:
Ónæmisfrumur í örumhverfi æxlis gegna mikilvægu hlutverki í vexti og meinvörpum æxla. Sorafenib getur haft áhrif á virkni og virkni ónæmisfrumna, svo sem að auka and-æxlisónæmissvörun líkamans með því að hindra útbreiðslu og virkni Treg frumna.

Þetta er fjöl-kínasahemill sem notaður er til að meðhöndla langt gengið nýrnafrumukrabbamein og lifrarfrumukrabbamein. Tilbúið ferli þess felur í sér mörg skref. Eftirfarandi er tiltölulega ítarleg og fínstillt gervileið:

Klórun og amíðun 2-pýridínmaurasýru

Með því að nota 2-pýridín maurasýru sem upphafsefni, undir verkun þíónýlklóríðs, er karboxýlhópurinn asýleraður í asýlklóríð og á sama tíma er para-staðan skipt út fyrir klór til að mynda 4-klórpýridín-2-formýlklóríðhýdróklóríð.

Nýmyndun lykil milliefnis 4-(4-amínófenoxý) -N-metýlpýridín-2-formamíðs

Við basískar aðstæður (eins og kalíumhýdroxíð) fer 4-klór-n-metýlpýridín-2-formamíð í gegnum kjarnasækna útskiptahvarf með kalíum-p-amínófenólsalti og myndar 4-(4-amínófenoxý)-n-metýlpýridín-2-metýlpýridín.

Hagræðing ferli og eiginleikar

Hagræðing ferli

Með því að hámarka hvarfaðstæður (eins og hitastig, tíma, val á leysi osfrv.), hefur afraksturinn og hreinleiki hvers þreps verið bættur.

Með því að kynna hugmyndina um græna efnafræði og nota umhverfisvæn leysiefni og hvata hefur dregið úr notkun skaðlegra hvarfefna og myndun úrgangs.

Lykilmilliefnin og markvörurnar voru smíðaðar með einum-pottaðferðinni, sem einfaldaði aðgerðaþrepin og bætti skilvirkni nýmyndunar.

Tæknilegir eiginleikar

Hár ávöxtun: Með því að hámarka hvarfaðstæður og hreinsunaraðferðir er ávöxtun hvers skrefs tiltölulega há og heildarafraksturinn getur náð yfir 70%.

Mikill hreinleiki: Varan hefur mikinn hreinleika og uppfyllir kröfur um lyfjanotkun.

Umhverfisvænni: Notkun umhverfisvænna leysiefna og hvata dregur úr umhverfismengun.

Hagkvæmni iðnvæðingar: Ferlisleiðin er einföld og skýr, aðgerðin er auðveld og hún er hentug fyrir iðnaðarframleiðslu.

Sérstök aðgerðadæmi

Eftirfarandi er einfaldað dæmi um sérstaka aðgerð:

Nýmyndun 4-klór-N-metýlpýridín-2-formamíðs

Bætið þíónýlklóríði og 2-pýridínsýru í þurra þriggja hálsa flösku, hækkið hitann og hrærið til hvarfsins.

Fjarlægðu umfram þíónýlklóríð með eimingu og bættu síðan við tólúeni til að eimast í lofttæmi til að fjarlægja afganginn af þíónýlklóríði. Leysið afurðina úr fyrra þrepi upp í tetrahýdrófúrani, kælið það niður og bætið síðan tetrahýdrófúranlausninni af metýlamíni í dropatali. Hrærið og hvarfið við stofuhita.

Nýmyndun 4-(4-amínófenoxý)-N-metýlpýridín-2-formamíðs

Bætið p-amínófenóli, natríumhýdroxíði og DMF í þriggja-flösku og hrærið þar til það er uppleyst.

Leysið afurðina úr fyrra þrepi upp í DMF, bætið henni í dropatali við hvarfblönduna og aukið hitann til að halda hvarfinu áfram.

Hvarfvökvinn var kældur niður í stofuhita, hellt í vatn, dreginn út með etýlasetati, þveginn, þurrkaður.

Nýmyndun sorafenibs frjáls basa

Bætið 4-(4-amínófenoxý) -n-metýlpýridín-2-formamíði,N,N'-karbónýldíimídasóli og vatnsfríu tetrahýdrófúrani í þriggja hálsa flösku og hrærið til hvarfs. gufað upp við lækkaðan þrýsting, umframmagn karbónýldíimídasóls var brotið niður með vatni, dregið út með díklórmetani, þvegið, þurrkað og leysirinn var látinn gufa upp við lækkaðan þrýsting til að fá hvítt fast efni.

Nýmyndun Sorafenib Tosylate

Bætið sorafenib lausum basa og nægjanlegum vatnsfríum etanólleysi í hreina þriggja- hálsa hvarfflösku, haltu síðan áfram að hræra stöðugt við umhverfishita þar til allt fast hráefni er að fullu uppleyst til að mynda einsleita lausn.

Settu síðan p-tólúensúlfónsýrueinhýdrat inn í blandaða kerfið hér að ofan, hækkið kerfishitastigið á viðeigandi hátt og viðhaldið stöðugum aðstæðum til að framkvæma nægjanlegt bakflæðisviðbrögð.

maq per Qat: sorafenib tosylate cas 475207-59-1, birgja, framleiðendur, verksmiðja, heildsölu, kaupa, verð, magn, til sölu