4-Hýdroxýtamoxifen CAS 68047-06-3

1. Rannsóknir gegn æxlum: „gullstaðall“ brjóstakrabbameinsmeðferðar
Algengasta og vel þekktasta-notkunin er framúrskarandi árangur í rannsóknum og meðferð brjóstakrabbameins.
1.1. Sértækir estrógenviðtakablokkar
Það er öflugur sértækur estrógenviðtaka mótari (SERM). Það getur tengst estrógenviðtökum (ER) og estrógentengdum viðtökum (ERR), sem hefur bæði estrógen og andestrógen áhrif. Hamlandi IC ₅ ₀ gildi bindingar [³ H] estradíóls við estrógenviðtaka er aðeins 3,3 nM, og það getur verulega hamlað bindingu [³ H] estradíóls við 8S estrógenviðtaka manna við styrkleika 10 nM og 100 nM.

Í brjóstvef virkar það sem estrógen mótlyf, hindrar örvandi áhrif estrógens á brjóstvef, hægir þannig á eða stöðvar vöxt núverandi krabbameinsfrumna og kemur í veg fyrir myndun nýrra æxla.

1.2. In vitro and-æxlisvirkni
Fjölmargar in vitro rannsóknir hafa staðfest hömlun á bæði eðlilegum og krabbameinsfrumuvexti. Rannsóknir hafa sýnt að það sýnir meiri virkni en forveri þess tamoxifen - in vitro, bindisækni þess við estrógenviðtaka er svipuð og estradíól og virkni þess er mun meiri en tamoxifen.

1.3. In vivo and-æxlisáhrif
Sýnt hefur verið fram á að efnið sem losnar í gegnum húðina hefur umtalsverð-æxliseyðandi áhrif á brjóstaæxli sem vaxa undir húð í músum. Í takmörkuðum tilraunum á mönnum er hægt að einbeita sér að lyfjagjöf um húð í staðbundnum brjóstaæxlum með aðeins lágmarks almennri dreifingu. Þessi eiginleiki gerir það að fullkomnu frambjóðanda lyfi fyrir staðbundna meðferð á brjóstakrabbameini.

1.4. Möguleiki á að skipta um tamoxifen
Vegna þess að tamoxifen hefur augljósar aukaverkanir eins og krabbamein í legslímu, segamyndun í djúpum bláæðum, lungnasegarek, breytingar á lifrarensímum og eiturverkunum á augu (þar á meðal drer), auk aukaverkana eins og hitakóf, leggöngum, þunglyndi, tíðablæðingu og ógleði, mæla margir krabbameinsrannsóknarmenn með krabbameini við treatoxifen sem brjóstalyf. Með því að sýna vefsérhæfni fyrir vefi sem eru auðveldlega móttækilegir fyrir estrógeni, sem estrógenmótlyf í brjóstvef, er búist við að það muni sigrast á mörgum göllum tamoxifens.

2. Genabreytingabylting: nákvæmur rofi CRISPR/Cas9 '
Þetta er mest spennandi notkun 4-hýdroxýtamoxifens á undanförnum árum og má líta á hana sem „game changer“ á sviði sameindalíffræði.
2.1. Virkjaðu skilyrt Cas9 prótein
Getur virkjað óvirkar peptíðtengingar sem innihalda Cas9 og dregur þannig úr CRISPR miðlaðri genabreytingu sem er utan markhóps. Verkunarháttur er sá að 4-OHT binst Cas9 próteininu sem er sameinað estrógenviðtaka bindilsvæðinu (ERT2), sem veldur formbreytingu á Cas9 og umbreytir því úr óvirku ástandi í virkt ástand.

2.2. Bættu genabreytingarsérhæfni verulega
Í frumum úr mönnum er sérhæfni markgenfmsstaða sem breytt er með skilyrt virku Cas9 25 sinnum hærri en villi-gerð Cas9. Þessi uppgötvun var birt í Nature Chemical Biology (IF: 12.154) og fyrst tilkynnt af Davis KM o.fl. árið 2015. Þetta þýðir að viðbót 4-hýdroxýtrífenýlamíns getur gert CRISPR/Cas9 kerfinu kleift að virka aðeins þegar þörf krefur, sem dregur verulega úr áhrifum frá markmiðum og veitir nýja tryggingu fyrir öryggi genameðferðar.

2.3. Tímabundin stjórnanleg genabreyting
Vegna getu 4-hýdroxýtrífenýlamíns til að stjórna virkni Cas9 með viðbót eða skolun, geta vísindamenn náð nákvæmri tímabundinni stjórnun á genabreytingum - bætt við 4-OHT á ákveðnum tímapunktum til að hefja klippingu og stöðvað klippingu eftir skolun. Þessi „afturkræfi rofi“ eiginleiki gerir hana að ómissandi verkfærasameind í grunnrannsóknum og genameðferð.

3. Taugavernd: „taugavörðurinn“ gegn eiturlyfjaskemmdum
Það hefur einnig sýnt fram á ótrúleg verndandi áhrif á sviði taugavísinda.
3.1. Draga úr dópamíntaugaeiturhrifum af völdum metamfetamíns
Rannsóknir hafa sýnt að (6 μ g/0,1 mL sesamolía/dag, inndæling undir húð) getur í raun dregið úr neyslu dópamíns í substantia nigra striatum framkallað af metamfetamíni (MA) í ósnortnum og útskornum C57BL/6J músum.

Í dýratilraunum, eftir þrjá daga samfleytt af inndælingu, hélst dópamíninnihald í striatum músa án marktækrar minnkunar.
3.2. Verndaðu dópamínvirkar taugafrumur
Það breytir ekki grunngildum dópamíns í striatum, sem gefur til kynna að verndandi áhrif þess beinist að skaðlegum áreiti frekar en að auka dópamínmagn. Þessi eiginleiki gerir það hugsanlega dýrmætt fyrir rannsóknir á taugahrörnunarsjúkdómum eins og Parkinsonsveiki.

4. Rannsóknir á merkjaleiðum: fjöl-'sameindarannsóknir'
Vegna fjöl-markavirkni hefur það orðið alhliða verkfæri í rannsóknum á frumuboðsferlum.

4.1. Gullstaðall fyrir estrógenviðtaka/ERR rannsóknir
Það er klassísk verkfærasameind til að rannsaka boðleiðir estrógenviðtaka (ER) og estrógentengdra viðtaka (ERR). Það binst estrógenviðtökum og estrógentengdum viðtökum og hefur estrógen- og andestrógenáhrif. Í rannsóknum á merkjaleiðum er það mikið notað fyrir:
Mat á útbreiðsluhömlun á ER jákvæðum brjóstakrabbameinsfrumum
Rannsóknir á umritunarstjórnun estrógenháðra gena
Skimun fyrir nýjum SERM lyfjum

4.2. Prótein kínasa C (PKC) hemlar
Samkvæmt skýrslum er hægt að hindra hreinsað prótein kínasa C (PKC) óafturkræft in vitro með oxandi óvirkjun á hvatasvæðinu. PKC er lykilstýrandi þáttur fyrir frumufjölgun, aðgreiningu og frumudauða og hamlandi áhrif þess bæta við nýrri vídd í and-æxlisferli 4-hýdroxýtamoxifens.
4.3. Fituperoxunarhemlar
Sýnt hefur verið fram á að 4-hýdroxýtrífenýlamín hamlar lípíðperoxun. Þessi andoxunareiginleiki gerir hann mögulega verðmætan í rannsóknum á sjúkdómum sem tengjast oxunarálagi, þar á meðal taugahrörnunarsjúkdómum, hjarta- og æðasjúkdómum o.s.frv.