Octreotide hylki

Sem bindill binst oktreótíð fyrst SSTR2 (eða SSTR5) á yfirborði himnu í sléttvöðvafrumum í æðum í innyflum, sem veldur formbreytingu á viðtakanum og virkjar Gi/o hamlandi G próteinið tengt viðtakanum. Þetta er upphafsskref alls æðasamdráttarmerkisins og sértækur gangur er sem hér segir:
SSTR tilheyrir G prótein tengdum viðtökum (GPCR) og innanfrumuhluti þess binst Gi/o próteini (samsett úr alfa, beta og gamma undireiningum). Þegar það er í hvíld binst Gi/o prótein við landsframleiðslu og er óvirkt.

Eftir bindingu oktreótíðs við SSTR, breytist bygging viðtaka, sem stuðlar að losun GDP frá undireiningu Gi/o próteins og bindast GTP, og virkjar þar með Gi/o prótein (undireiningin er aðskilin frá og undireiningunum og gegnir hlutverki sínu).

Virkjun Gi/o próteins er fyrsta skrefið í samdrætti í innyflum með octreotid og kjarnahlutverk þess er að „hamla örvandi boðleiðir og virkja samdráttartengda boðleiðir“ og leggja grunninn að síðari samdrætti sléttra vöðva í æðum. Virkjun Gi/o próteins er í samræmi við hömlun á hormónseytingu, en síðari boðleiðir beinast öðruvísi (hormónahömlun einbeitir sér að því að hamla cAMP framleiðslu, en æðaþrengsla einbeitir sér að því að stjórna styrk kalsíumjóna og samdráttarpróteinvirkni sléttra vöðva).

Virkjaða Gi/o prótein alfa undireiningin hamlar beint virkni adenýlatsýklasa (AC) í sléttum vöðvafrumum í æðum.
Kjarnahlutverk adenýlatsýklasa er að hvetja ATP til að mynda cAMP (hringlaga adenósínmónófosfat), sem er annar boðefni sem "hamlar samdrætti sléttra vöðva í æðum". Þegar styrkur cAMP eykst virkjar það próteinkínasa A (PKA), sem fosfórar frekar prótein tengd samdrætti sléttra vöðva (eins og myosin light chain kínasa), hindrar samdrátt sléttra vöðva og leiðir til æðavíkkunar.

Oktreótíð hamlar AC og dregur úr cAMP framleiðslu og dregur þar með úr hamlandi áhrifum cAMP á samdrætti sléttra vöðva í æðum og skapar skilyrði fyrir samdrætti sléttra vöðva. Á sama tíma hamlar lækkun cAMP einnig slökun á sléttum vöðvafrumum í æðum, sem eykur enn frekar áhrif æðasamdráttar.
Þegar portháþrýstingur kemur fram í skorpulifur, eykst styrkur cAMP í innyflum æðum verulega (vegna örvunar á AC virkjun með efnum eins og æðavirku þarmapeptíð og glúkagon), sem leiðir til stöðugrar víkkunar á innyflum og auknu blóðflæði. Oktreótíð getur beint þessu sjúklega ástandi snúið við og stuðlað að æðaþrengingu með því að hindra AC og draga úr cAMP framleiðslu.

Virkjaða Gi/o prótein - undireiningin binst fosfólípasa C (PLC) í sléttum vöðvafrumum í æðum og virkjar PLC virkni.
Eftir PLC virkjun, hvatar það vatnsrof fosfatidýlínósítóls 4,5-dífosfats (PIP2) á frumuhimnunni og myndar tvo sekúndu boðefni: inósítól þrífosfat (IP3) og díacýlglýseról (DAG).
Hlutverk IP3: Það dreifist til endoplasmic reticulum (kalsíum geymslugeymi) inni í frumunni, binst IP3 viðtakanum á endoplasmic reticulum, stuðlar að losun geymdra kalsíumjóna úr endoplasmic reticulum, og eykur hratt innanfrumu kalsíumjónastyrk (sem er aðal uppspretta kalsíumhækkunar innanfrumu).

Hlutverk DAG er að virkja prótein kínasa C (PKC) í frumum, sem fosfórar frekar prótein tengd samdrætti í sléttum vöðvum í æðum, eykur samdráttargetu sléttra vöðva og stuðlar að opnun kalsíumganga á frumuhimnunni, sem hjálpar til við að auka innstreymi kalsíumjóna utan frumunnar.
Þessi leið er kjarnaferillinn þar sem oktreótíð stuðlar að samdrætti sléttra vöðva í æðum. Með samverkandi áhrifum IP3 og DAG eykur það hratt kalsíumjónaþéttni innanfrumu og kemur af stað samdrætti í sléttum vöðvum.

Virkjaða Gi/o prótein alfa undireiningin hamlar beint innleiðréttingu kalíumganga (GIRK) og seinkað leiðréttingu kalíumganga á himnu sléttra vöðvafrumna í æðum.
Hlutverk kalíumganga er að stuðla að útstreymi kalíumjóna og viðhalda hvíldarmöguleika (neikvæðum möguleika) frumuhimnunnar. Þegar kalíumgöng eru hindrað minnkar útstreymi kalíumjóna og frumuhimnugeta færist úr hvíldargetu (-70~-80mV) í afskautun (getustigið eykst í -50~-60mV).

Eftir afskautun frumuhimnunnar eru spennu-stýrð kalsíumgöng (aðallega L-kalsíumgöng) á frumuhimnunni virkjuð, sem ýtir undir innstreymi utanfrumu kalsíumjóna, eykur enn frekar styrk kalsíumjóna innan frumu og eykur samdráttaráhrif sléttra vöðva í æðum.
Þegar portháþrýstingur kemur fram í skorpulifur eykst virkni kalíumganga sléttra vöðvafrumna í innyflum, útstreymi kalíumjóna eykst, ofskautun frumuhimnu leiðir til lokunar kalsíumganga, minnkaðs innstreymi kalsíumjóna, slökunar á sléttum vöðvum og víkkun æða.Octreotide hylkihindrar kalíumgöng, snýr við ofskautun frumuhimnu, stuðlar að opnun kalsíumganga og gefur nægjanlegar kalsíumjónir fyrir samdrætti sléttra vöðva.

Nituroxíð (NO) er öflugt æðavíkkandi lyf. Við portháþrýsting í skorpulifur eykst seyting NO af innyflum í æðaþelsfrumum verulega, sem leiðir til stöðugrar víkkunar á innyflum, auknu blóðflæði og versnandi portháþrýstingi. Oktreótíð eykur óbeint samdráttaráhrif æða í innyflum með því að hindra framleiðslu á NO, draga úr æðavíkkun og sértækur búnaður er sem hér segir:
Eftir tengingu við SSTR2 hamlar oktreótíð virkni nituroxíðsyntasa æðaþels (eNOS) í gegnum Gi/o prótein - eNOS er lykilensím í nýmyndun æðaþelsfrumna á NO. Eftir að virkni þess hefur verið hindrað minnkar myndun og losun NO verulega.

Eftir lækkun á NO veikjast æðavíkkandi áhrif þess á slétta vöðva í æðum og áhrif NO-miðlaðrar „hömlun á kalsíumgangaopnun“ og „efla cAMP-myndun“ veikjast einnig, sem eykur enn frekar æðasamdráttaráhrif octreotid.
Að auki getur oktreótíð einnig hamlað tjáningu á framkallanlegum nituroxíðsyntasa (iNOS), dregið úr framleiðslu á NO af völdum bólguþátta eins og TNF - og IL-6, forðast víkkun í innyflum af völdum bólguviðbragða og stöðugt enn frekar spennu í innyflum.