Pasireotide dufter hringlaga hexapeptíð sem samanstendur af amínósýrum tengdum með peptíðtengjum. Sameindaformúla þess er C58H66N10O9 og hlutfallsleg mólþyngd CAS 396091-73-9 er 1047,21. Það er hvítt eða næstum hvítt duft, lyktarlaust og bragðlaust. Leysni er tiltölulega lítill í algengum leysum eins og vatni, lífeðlisfræðilegu saltvatni og etanóli. En við súr eða basísk skilyrði getur það stuðlað að upplausn þess. Það er viðkvæmt fyrir ljósi, hita og sýru-basa umhverfi og ætti að geyma það í dimmu, þurru og lághita umhverfi. Við sérstakar pH aðstæður getur það gengist undir flókin viðbrögð við málmjónum í lausninni, sem leiðir til lækkunar á stöðugleika. Það eru sérstakir frásogstoppar í UV sýnilega litrófinu sem sýna sjónvirkni. Það sýnir sérstök litahvörf á ákveðnum bylgjulengdum og er hægt að nota til auðkenningar og magngreiningar. Þessi sameind inniheldur marga súra og basíska hópa, sem gefur henni zwitterjóníska jónunareiginleika. Við sérstakar pH aðstæður getur paklítaxel borið jákvæða eða neikvæða hleðslu. Sem forefni efnalyfja með sérstaka uppbyggingu og virkni hafa eðliseiginleikar þess mikla þýðingu fyrir hönnun, öryggi og virknimat klínískra lyfjameðferða.
|
Sérsniðin flöskulok og korkar:
|
|
|
Efnaformúla |
C58H66N10O9 |
|
Nákvæm messa |
1047 |
|
Mólþyngd |
1047 |
|
m/z |
1047 (100.0%), 1048 (62.7%), 1049 (19.3%), 1047 (3.7%), 1050 (3.1%), 1049 (2.3%), 1049 (1.8%), 1050 (1.2%) |
|
Frumefnagreining |
C, 66.52; H, 6.35; N, 13.38; O, 13.75 |
Pasireotide duft, sem nýstárlegt lyf notað til að meðhöndla Cushings heilkenni, felur í sér marga flókna líffræðilega ferla í aðalverkunarmáta þess, þar á meðal að hindra seytingu nýrnahettubarkarhormóns (ACTH), stjórna starfsemi nýrnahettuás undirstúku heiladinguls og hafa áhrif á vöxt heiladingulskirtilæxla.
Pacitide er peptíðlyf með sameindabyggingu svipað og sómatóstatín, sem getur líkt eftir áhrifum sómatóstatíns. Sómatóstatín er víða til staðar stjórnpeptíð í líkamanum sem stjórnar ýmsum lífeðlisfræðilegum ferlum með því að bindast viðtökum þess. Paciritide getur sértækt bundist mörgum undirtegundum sómatóstatínviðtaka, einkum sómatóstatínviðtaka 2 (SSTR2) og sómatóstatínviðtaka 5 (SSTR5). Þessir viðtakar eru tjáðir í ýmsum vefjum og líffærum eins og heiladingli, brisi og meltingarvegi, og bjóða upp á breitt úrval af markmiðum fyrir pasiretide.
Hindrun á seytingu ACTH
Kjarnaaðferðin við að meðhöndla Cushings heilkenni með paklítaxeli er geta þess til að hindra seytingu ACTH af kirtilæxlafrumum í heiladingli. ACTH er lykilhormón sem örvar seytingu kortisóls (þ.e. sykurstera) frá nýrnahettuberki. Í Cushings heilkenni, vegna frávika í kirtilæxli í heiladingli eða undirstúku, kemur fram mikil seyting á ACTH, sem leiðir til hækkaðs kortisóls og fjölda klínískra einkenna.
Pachiride hindrar seytingu ACTH með eftirfarandi aðferðum:
Viðtakamiðlað merkjaflutningur: Parsiríð binst SSTR2 og SSTR5 á kirtilæxlafrumum í heiladingli, virkjar niðurstreymis merkjaflutningsleiðir eins og að hindra virkni adenýlatsýklasa, dregur úr myndun hringlaga adenósínmónófosfats (cAMP) og hindrar þar með umritun og seytingu ACTH.
Kalsíumgangastjórnun: Pachiride getur einnig dregið úr styrk kalsíumjóna í frumum með því að stjórna kalsíumgangum og hindrar þannig losun ACTH.
Genatjáningarstjórnun: Langtímanotkun paklítaxels getur einnig breytt myndun og seytingarferlum ACTH með því að stjórna genatjáningu í kirtilæxlafrumum í heiladingli.
Að stjórna starfsemi nýrnahettuáss undirstúku heiladinguls
Nýrnahettuásinn undirstúku heiladinguls er aðal lífeðlisfræðilega kerfið sem stjórnar kortisólmagni í líkamanum. Pachiride hefur óbeint áhrif á starfsemi undirstúku og nýrnahettu með því að hindra seytingu ACTH af kirtilæxlafrumum í heiladingli og endurheimtir þar með jafnvægi á nýrnahettuás undirstúku heiladinguls.
Endurgjöf stjórn á undirstúku: Eftir að hafa hindrað seytingu ACTH með pasireotidi minnkar kortisólmagn í líkamanum, sem hefur áhrif á seytingarvirkni undirstúku með neikvæðu endurgjöfarkerfi, dregur úr losun corticotropin losandi hormóns (CRH) og lækkar enn frekar gildi ACTH og kortisóls.
Aðlögunarbreytingar í nýrnahettum: Langvarandi lækkun á kortisólmagni getur leitt til aðlagandi breytinga á nýrnahettuberkisfrumum, svo sem minni virkni kortisólsyntasa og minni getu til að mynda kortisól.
Hefur áhrif á vöxt heiladingulskirtilæxla
Auk þess að hindra seytingu ACTH hefur Paxiretide einnig bein hamlandi áhrif á vöxt heiladingulskirtilæxla. Þetta er aðallega rakið til virkjunar á röð boðleiða gegn fjölgun með því að binda paklítaxel við sómatóstatínviðtaka á kirtilæxlafrumum í heiladingli.
Frumahringsstopp: Pachiride getur framkallað frumuhringsstopp og hamlað frumufjölgun í kirtilæxlafrumum í heiladingli. Þetta er aðallega náð með því að stjórna tjáningu og virkni frumuhringstengdra próteina, svo sem að draga úr tjáningu Cyclin D1 og auka tjáningu á frumuhringshamlandi próteini p27 (KIP1).
Örvun frumudauða: Paciriptid getur einnig framkallað frumudauða, þ.e. forritaðan frumudauða, í kirtilæxlafrumum í heiladingli. Þetta er aðallega náð með því að virkja frumudauðatengdar boðleiðir, svo sem að auka virkni kaspasa og draga úr tjáningu á frumudauðapróteini Bcl-2.
Hömlun á æðamyndun: Æxlismyndun er mikilvægt ferli fyrir æxlisvöxt og meinvörp. Pachiride getur hamlað æðamyndunargetu kirtilæxlafrumna í heiladingli, dregið úr blóðflæði æxlis og þannig hindrað æxlisvöxt og útbreiðslu.
Rannsóknarstofu nýmyndun aðferð afPasireotide duftfelur venjulega í sér mörg efnahvörf, þar á meðal þéttingu, afverndun, hringrás, klofnun og hreinsun. Eftirfarandi er aðferð við nýmyndun á rannsóknarstofu og samsvarandi efnajöfnu fyrir Paciritide:
Ferlið við að tengja verndaðar amínósýrur í peptíðkeðjur í gegnum peptíðtengi. Með því að taka glýsín sem dæmi er karboxýlhópur glýsíns tengdur amínóhópi annars glýsíns í gegnum peptíðtengi til að mynda tvípeptíð. Efnajafnan er sem hér segir:
HOOCCH2CH(NH2)COOH+HOOCCH2CH(NH2)COOH → HOOCCH2CH(NH2)CO-NHCH2CH(NH2) COOH+H2O
Í nýmyndunarferlinu er hlutverk verndarhópa að vernda ákveðna hvarfhópa frá því að taka þátt í hvarfinu. Eftir að þéttingarhvarfinu er lokið þarf að fjarlægja þessa verndarhópa til að halda áfram með næsta skref hvarfsins. Til dæmis með því að nota tríflúorediksýru til að fjarlægja tert bútýl verndarhópinn. Efnajafnan er sem hér segir:
R ^ t Bu+CF3COOH → R COOH+CF3COOH
Paciritide er hringlaga peptíð, því þarf að breyta línulegum peptíðum í hringlaga uppbyggingu. Venjulega er hringmyndun náð með því að mynda ester- eða amíðtengi á milli tveggja aðliggjandi peptíðkeðja. Til dæmis, að tengja tvo enda línulegs peptíðs myndar hringlaga uppbyggingu. Efnajafnan er sem hér segir:
RCO-NH-R '+RCOOH → RCO-NH-C(O)-NH-R'+H2O
Í nýmyndunarferlinu er stundum nauðsynlegt að skera peptíðkeðjur á ákveðnum stöðum til að fá æskilega lengd peptíðkeðja eða losa ákveðnar hliðarkeðjur. Til dæmis með því að nota saltsýru til að skera verndarhópa í hliðarkeðju. Efnajafnan er sem hér segir:
R ^ t Bu+HCl → R H+CH3Cl
Hreinsaðu tilbúna peptíðið með aðferðum eins og endurkristöllun og litskiljun til að fjarlægja óhvarfað hráefni, aukaafurðir og óhreinindi. Til dæmis að nota öfugfasa há-vökvaskiljun til að aðskilja og hreinsa peptíð. Efnajafnan er sem hér segir:
R CO-NH-C(O)-NH-R '+H2O → RCOOH+R'COOH
LyfjahvarfaeiginleikarPasireotide dufteru sem hér segir:
1. Frásog:
Eftir inntöku paklítaxels er aðgengi þess tiltölulega lítið, um 2,5%. Vegna mikillar fitusækni paklítaxels frásogast það aðallega í blóðrásina í gegnum þarmaslímhúð með óvirkri dreifingu eftir inntöku.
2. Efnaskipti:
Paciritide er aðallega umbrotið í gegnum N-enda og karboxýlenda peptíðkeðjunnar. Í mannslíkamanum eru helstu efnaskiptaleiðir deaminering, dekarboxýlering og vatnsrofsviðbrögð. Umbrotsefni skiljast aðallega út úr líkamanum með þvagi.
3. Útskilnaður:
Paciritide skilst aðallega út um nýru og skilst út í formi efnaskiptaafurða með þvagi. Útskilnaðarhraði þess er tiltölulega hægur, með helmingunartíma- um 60 klukkustundir.
4. Úthreinsunarhlutfall:
Úthreinsunarhraði paklítaxels er tiltölulega lágt, um 0,1-0,3 l/klst. Þetta tengist hægari útskilnaðarhraða og minni efnaskiptahraða.
5. Dreifing:
Paciritide getur bundist plasmapróteinum, aðallega með albúmínbindingu og 1. Súr glýkópróteinbindingu. Lítið dreifingarrúmmál gefur til kynna að paklítaxel sé aðallega í ákveðnum vefjum eða líffærum.
6. Lyfjahvarfabreytur:
Styrkur lyfja í blóði nær hámarki um það bil 4-6 klukkustundum eftir gjöf. Eftir marga skammta er hægt að halda lyfjaþéttni í blóði á tiltölulega stöðugu stigi. Próteinbindingarhraði paklítaxels í plasma er um 95%.
7. Áhrifaþættir:
Lyfjahvörf paklítaxels geta verið fyrir áhrifum af ýmsum þáttum, svo sem nýrnastarfsemi, lifrarstarfsemi, aldri, sjúkdómsástandi o.s.frv. Úthreinsunartíðni getur minnkað hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi og öldruðum einstaklingum og nauðsynlegt er að aðlaga skammta eða lengja bil á milli skammta.
8. Lyfjamilliverkanir:
Milliverkun paklítaxels og ákveðinna lyfja getur haft áhrif á lyfjahvörf þess. Til dæmis, þegar það er notað ásamt öflugum CYP3A4 hemlum eins og rifampicíni og ketókónazóli, getur það aukið blóðþéttni paklítaxels, sem þarfnast skammtaaðlögunar eða aukins eftirlits.
Lyfjahvarfafræðilegir eiginleikar paklítaxels eru meðal annars minna aðgengi, aðallega skilið út um nýru, hægari útskilnaðarhraði og minni efnaskiptahraði. Þessir eiginleikar hafa mikla þýðingu fyrir mótun skynsamlegra lyfjaáætlana og eftirlit með verkun og öryggi lyfja.
Algengar spurningar
Hvert er hlutverk pasireotides?
+
-
Pasireotide binst og virkjar hsst viðtaka corticotrophs í ACTH sem mynda kirtilæxli sem leiðir til hömlunar á ACTH seytingu.
Hvaða flokkur lyfja er pasireotide?
+
-
Pasireotide inndæling er í flokki lyfja sem kallast sómatóstatínörvar. Það virkar með því að minnka magn kortisóls sem líkaminn framleiðir.
Hvernig hefur pasireotide áhrif á blóðsykur?
+
-
Vegna þess að þessar sómatóstatínviðtaka undirgerðir eru tjáðar ekki aðeins af heiladingulsfrumum heldur af öðrum frumugerðum, þar með talið brishólafrumum, getur binding pasireotides leitt til minnkunar á insúlínseytingu -frumna sem og minnkunar á seytingu glúkagons í þörmum-eins og peptíðs og glúkósa-
maq per Qat: pasireotide duft cas 396091-73-9, birgja, framleiðendur, verksmiðja, heildsölu, kaupa, verð, magn, til sölu