Indólisídíner stutt peptíð með bakteríudrepandi virkni, sem tilheyrir tegund náttúrulegra sýklalyfja peptíðs. Samanstendur af 13 amínósýruleifum, þessar amínósýrur eru tengdar saman í gegnum peptíðtengi til að mynda þétta peptíðkeðju. Í lausn sýnir það spíralform sem auðveldar samspil þess við aðrar sameindir eða frumubyggingar. Vegna sértækrar amínósýrusamsetningar og röð, getur það sértækt bundist skotmörkum í lífverum og þannig beitt bakteríudrepandi virkni sinni.
Við viðeigandi aðstæður getur það viðhaldið stöðugleika uppbyggingu og virkni. Hins vegar, við hærra hitastig, geta peptíðtengi þess raskast, sem leiðir til byggingarbreytinga og taps á virkni. Þess vegna, í rannsóknum og notkun, er nauðsynlegt að stjórna tilraunahitastigi til að tryggja stöðugleika þess og virkni. Sem náttúrulegt örverueyðandi peptíð hefur það ýmsar aðgerðir eins og bakteríudrepandi, ónæmisstjórnun, and-æxli og veirueyðandi.
Sérsniðin flöskulok og korkar
|
|
|
Indólicidin COA
|
Efnaformúla |
C100H132N26O13 |
|
Nákvæm messa |
1905 |
|
Mólþyngd |
1906 |
|
m/z |
1906 (100.0%), 1905 (92.5%), 1907 (39.5%), 1907 (14.0%), 1908 (10.8%), 1907 (9.6%), 1906 (8.9%), 1908 (7.2%), 1909 (4.3%), 1908 (3.8%), 1908 (2.7%), 1907 (2.5%), 1907 (1.5%), 1909 (1.4%), 1906 (1.4%), 1908 (1.3%), 1909 (1.0%) |
|
Frumefnagreining |
C, 63.01; H, 6.98; N, 19.10; O, 10.91 |
bakteríudrepandi virkni
Indólisídínsýnir víðtæka-sýklalyfjavirkni gegn fjölmörgum örverum, þar á meðal ýmsum loftháðum Gram-neikvæðum bakteríum, Gram-jákvæðum bakteríum og sveppum. Þetta víðtæka virknisvið gerir það að efnilegum frambjóðanda fyrir sýklalyfjameðferð.
Himnu gegndræpi
Einstök efnafræðileg uppbygging, rík af tryptófanleifum og með amíðuðum karboxýlenda, gerir það kleift að komast inn í frumuhimnur bakteríu og trufla heilleika þeirra. Þetta leiðir til útstreymis bakteríuinnihalds, sem að lokum leiðir til bakteríudauða.
DNA-binding og hömlun á eftirmyndun
Rannsóknir hafa sýnt að það getur tengst tvöföldu-spírulaga DNA, hugsanlega hamlað fjölda ensíma sem tengjast DNA-vinnslu. Nánar tiltekið er PW-WP byggingarmótífið í miðju þrettán-peptíðsins sérstakur byggingarþáttur sem getur umvefið B-mynd DNA tvöfalda helix, aukið stöðugleika þess og hindrað afritun og umritun DNA.
In vitro tilraunir hafa sýnt mikla bakteríudrepandi hæfileika þess, með næstum-algerri dráp á algengum sjúkdómsvaldandi stofnum eins og Escherichia coli og Staphylococcus aureus. Þessi verkun undirstrikar möguleika þess sem sýklalyfja.
Takmarkanir og afleiðuþróun
Þrátt fyrir umtalsverða bakteríudrepandi virkni er klínísk notkun takmörkuð vegna frumueiturhrifa á rauð blóðkorn, sem geta auðveldlega valdið blóðleysi.
Auk þess getur mikil sækni þess í bindingu við yfirborðslípópólýsykrur, á meðan það stuðlar að bakteríudrepandi áhrifum, einnig leitt til þróunar lyfjaónæmis hjá ákveðnum sýkla.
Til að sigrast á þessum takmörkunum hafa vísindamenn þróað ýmsar afleiður og hliðstæður.
Til dæmis eru Indólisídín asetat og Indólisídín TFA afleiður sem eru fengnar með efnafræðilegum breytingum sem viðhalda bakteríudrepandi virkni en draga úr eituráhrifum á rauð blóðkorn. Ennfremur hafa sumar rannsóknir reynt að auka bakteríudrepandi litrófið og draga úr frumudrepandi áhrifum með því að breyta amínósýruröðinni, eins og X-indólisídín, sem myndast með því að enduroxa indólhringinn í sömu röðinni og sýruröðin tvö sem myndast af indólhringnum. og bakteríudrepandi virkni á meðan það er ónæmt fyrir próteasum.
Veirueyðandi áhrif
Indólisídínsýnir einnig veirueyðandi eiginleika, sérstaklega gegn ákveðnum veirum eins og HIV-1 og herpes simplex veiru. Veirueyðandi verkun þess er nokkuð frábrugðin sveppaeyðandi verkun þess. Rannsóknir hafa sýnt að það getur beinlínis tengst DNA, truflað myndun integrasa-DNA flétta frekar en að bindast við integrasa sjálft. Þessi binding getur hindrað fjölda ensíma sem tengjast DNA-vinnslu og hindrar þannig veiruafritun.
HIV-1 hömlun
Það hefur reynst hamla HIV-1 eftirmyndun á áhrifaríkan hátt. Veirueyðandi styrkurinn sem krafist er er hærri en fyrir bakteríudrepandi og sveppaeyðandi virkni.
Til dæmis getur styrkur 333 ug/ml hamlað HIV-1, með IC50 gildi á bilinu 67 til 100 ug/ml við 37 gráður. Útsetning fyrir því í 5 mínútur við 37 gráður getur hindrað 50% af fjölgun HIV veirunnar, en fullkomin veirueyðandi virkni þarf um það bil 60 mínútur.
Verkunarháttur
Rannsóknir benda til þess að það binst DNA, nánar tiltekið PW-WP byggingarsvæðinu innan indólisídíns þrettán-peptíðsins, sem getur vafist um B-mynd DNA tvöfalda helix, aukið stöðugleika þess og hamlað DNA eftirmyndun og umritun. Þessi bindingargeta er mikilvæg fyrir veirueyðandi virkni þess.
Ónæmisbælandi áhrif
IndólisídínSýnt hefur verið fram á að það eykur viðbrögð ónæmiskerfisins og hjálpar líkamanum að standast sýkingar og sjúkdóma betur. Þetta er rakið til getu þess til að hafa samskipti við ónæmisfrumur og örva þær til að koma upp sterkari vörn.
Cýtókín eru boðsameindir sem gegna lykilhlutverki í ónæmisstjórnun. Það getur haft áhrif á framleiðslu cýtókína, eins og interleukins og chemokines, sem taka þátt í að skipuleggja ónæmissvörun.
Meðfæddar ónæmisfrumur, eins og daufkyrninga, átfrumur og náttúrulegar drápsfrumur (NK) eru fyrsta varnarlínan gegn sýkingum. Það getur aukið virkni þessara frumna, sem gerir þær skilvirkari við að drepa sýkla eða miða á óeðlilegar frumur.
Þrátt fyrir að bein áhrif á aðlögunarónæmi (T- og B-frumuviðbrögð) hafi ekki verið mikið rannsökuð, getur hæfni þess til að móta meðfædda ónæmissvörun haft óbeint áhrif á aðlögunarsvörun.
Auk beinnar örverueyðandi virkni hefur það einnig bólgueyðandi eiginleika.- Þetta er mikilvægt til að koma í veg fyrir of mikla bólgu, sem getur skaðað vefi og líffæri. Með því að stjórna bólguferlum stuðlar það að því að viðhalda ónæmisjafnvægi.
Lokalausn
Meðferð við smitsjúkdómum
Með því að efla ónæmissvörun gæti það verið notað sem viðbótarmeðferð til að bæta virkni sýklalyfja eða bóluefna.
Meðferð sjálfsofnæmissjúkdóma
Með því að stilla ónæmissvörun gæti það verið gagnlegt við meðferð á sjálfsofnæmissjúkdómum.
Krabbameinsmeðferð
Þrátt fyrir að ekki hafi verið sýnt fram á bein æxliseyðandi áhrif, gæti ónæmisbælandi eiginleika þess verið virkjað.
Indólisídíner náttúrulegt örverueyðandi peptíð (AMP) sem samanstendur af 13 amínósýrum, upphaflega einangrað úr daufkyrningum úr nautgripum. Einstök tryptófan (Trp) og prólín (Pro) uppbygging þess veitir því breitt-virkt bakteríudrepandi, veirueyðandi og sveppalyf, auk hamlandi áhrifa á sumar krabbameinsfrumur. Vegna hugsanlegs klínísks notkunargildis hefur myndun og framleiðsla Indólisídíns orðið að rannsóknarsvæði. Þessi grein mun útskýra framleiðsluupplýsingarnar út frá fjórum þáttum: efnasmíði, raðbrigða hraða, fínstillingu á breytingum og áskorunum í stór-framleiðslu.
Aðferð við efnasmíði
Efnasmíði er helsta aðferðin við stór-framleiðsla á Indólicidíni á rannsóknarstofunni og hún hentar sérstaklega vel fyrir byggingarbreytingar.
Fastfasa peptíðmyndun (SPPS)
Meginregla:Byggt á Fmoc (flúoren metoxýkarbónýl) eða Boc (tert-bútoxýkarbónýl) verndaraðferðum, eru peptíðkeðjur smám saman settar saman á plastefnið.
Skref:
Val á plastefni:Algengt plastefni eru Rink amíð plastefni eða Wang plastefni.
Amínósýrutenging:13 amínósýrur eru tengdar í röð (röð: ILPWKWPWWPWRR-NH₂), og tryptófan (W) krefst sérstakrar verndar (eins og Boc-Trp(Boc)-OH).
Skurður og hreinsun:Peptíðkeðjurnar eru klipptar með triflúorediksýru (TFA) og síðan hreinsaðar með há-vökvaskiljun (HPLC) (hreinleikinn er venjulega > 95%).
Kostir:Mikill sveigjanleiki, sem leyfir innleiðingu ó-náttúrlegra amínósýra eða breytilegra hópa.
Ókostur:Mikill kostnaður, ekki hentugur fyrir stórframleiðslu-.
Vökva-fasa nýmyndun
Þessi aðferð er hentug til að tengja stutta peptíðbúta, en hún er sjaldnar notuð við myndun Indólicidins.
Recombinant Express Method
Til að draga úr kostnaði og ná fram framleiðslu í-stærð hafa vísindamenn reynt að tjá Indólicidin með endursamsetningu örvera eða frumukerfa.
Prokaryotic Express System
Hýsilbakteríur: Escherichia coli (E. coli) er algengasti hýsillinn, en taka þarf á eftirfarandi vandamálum:
Eiturhrif: Indólicidín hefur drepandi áhrif á hýsilfrumur. Stýra þarf hraðtímasetningunni með því að nota örvunarhvata (eins og T7 eða araBAD). Leysni: Tilhneigingu til að mynda innlimunarhluta. Samrunamerki (eins og SUMO, Trx) eru nauðsynleg til að auka leysni. Markpeptíðið er hægt að losa í gegnum ensímklofnun í kjölfarið.Fínstilling á ferli:Tjáning við lágt hitastig (20-25 gráður) leiðir til minnkunar á myndun innilokunarhluta. Seytingarmerkjapeptíðið (eins og PelB) er notað til að seyta peptíðinu inn í periplasmic rýmið og dregur þar með úr eiturhrifum innan frumunnar.
Heilkjörnungakerfi
Gerkerfi (eins og Pichia pastoris):
Kostur: Hægt að breyta eftir-þýðingu, hentugur fyrir flókin peptíð.
Áskorun: Indólicidín getur brotnað niður af gerpróteasum, þannig að nota þarf próteasa-stofn.
Spendýrafrumur: Of dýrar, eingöngu ætlaðar í rannsóknarskyni.
Niðurstraumsvinnsla
Frumuröskun og -fanga: Frumur eru truflaðar með ómskoðun eða háþrýstings einsleitni og samrunapróteinið er hreinsað með sækniskiljun.
Ensímklofnun og hreinsun: Notaðu enterokinasa eða SUMO próteasa til að fjarlægja merkin og framkvæmdu síðan HPLC-hreinsun í öfugum-fasa á markpeptíðunum.
Skipulagsbreyting og hagræðing
Náttúrulega indólísídínið sýnir blóðlýsueitrun og próteinasa óstöðugleika og þarf því að breyta til að bæta árangur þess.
Amínósýruskipti
Draga úr eiturhrifum: Skiptu út Arg (R) fyrir vatnsfælnar amínósýrur (eins og Ala), sem dregur úr samspili við frumuhimnur spendýra.
Auka stöðugleika: Settu inn amínósýrur af D-gerð eða -amínósýruþolspróteinum til að standast niðurbrot próteasa.
Lipidation/PEGylation
N-endaleg asetýlering eða tenging pólýetýlen glýkóls (PEG) lengir helmingunartímann.
Heterodipeptide hönnun
Samruni við önnur AMP-brot (eins og LL-37) til að auka virkni eða víkka sýklalyfjasviðið.
Áskoranir við stórframleiðslu-
Kostnaðareftirlit
Efnasmíði: Kostnaður á hvert gramm getur numið nokkur þúsund dollara, sem hentar ekki fyrir klínískar þarfir. Endurskipulagning hraða: Gerjunarferlið þarf að fínstilla (eins og með ræktun með mikilli-þéttleika) til að auka framleiðslu.
Gæðaeftirlit
Hreinleikakröfur: Lyfjapeptíðin verða að vera í samræmi við FDA/EMA staðla (óhreinindi < 0,1%). Virknipróf: Lágmarks hamlandi styrkur (MIC) og blóðlýsupróf (HC₅₀) eru lykilvísbendingar.
Reglur og öryggi
Nauðsynlegt er að framkvæma forklínískt eiturefnafræðilegt mat, sérstaklega með tilliti til ónæmisvaldandi eiginleika og langtímaeitrunar.
Framtíðarhorfur
Frumu-frjáls nýmyndun: Framleiðir hratt með því að nota in vitro þýðingarkerfi, forðast eiturverkanir á hýsil. Afhending nanóbera: Auka miðun með því að sameina lípósóm eða fjölliður.
Gervigreind -aðstoðuð hönnun: Spá fyrir um skilvirk og lítil-eitruð afbrigði með vélanámi.
Framleiðsla áindólisídínkrefst jafnvægis á milli nákvæmni efnafræðilegrar myndunar og sveigjanleika raðbrigða tjáningar- og nanótækni), er búist við að klínísk notkun þess verði kynnt.
Algengar spurningar
Indolcidin er eins konar náttúrulegt virkt örverueyðandi peptíð með frábæra breiðvirka sýklalyfjavirkni. Það getur á áhrifaríkan hátt hamlað og útrýmt ýmsum gram-jákvæðum bakteríum, gram-neikvæðum bakteríum og hluta sveppum og hefur einnig ákveðin bólgueyðandi áhrif. Það getur bælt losun bólguþátta, létt á staðbundnum bólguskemmdum og viðhaldið stöðugu lífeðlisfræðilegu ástandi lífvera.
Það hefur ríkt notkunargildi í mörgum atvinnugreinum. Það er hægt að nota sem-mikilvirkt bakteríudrepandi hráefni fyrir fóðuraukefni til að draga úr sýkingartíðni búfjár og alifugla. Að auki er einnig hægt að nota það í daglegri efnafræðilegri sótthreinsun, lífeðlisfræðilegum rannsóknum og utanaðkomandi húðvörum, gegna öruggu og stöðugu bakteríudrepandi og verndandi hlutverki.
Ólíkt hefðbundnum efnafræðilegum bakteríudrepandi lyfjum, Indolcidin hefur litla hættu á lyfjaþoli og góða lífsamrýmanleika. Það virkar hratt á sjúkdómsvaldandi örverur með vægri verkun, skemmir ekki auðveldlega eðlilegar vefjafrumur og hefur góðan hitastöðugleika og sýru-basaþol, sem er þægilegt fyrir formúluvinnslu og langtímageymslu í ýmsum efnablöndur.
maq per Qat: indolicidin cas 140896-21-5, birgjar, framleiðendur, verksmiðja, heildsölu, kaupa, verð, magn, til sölu