GLYX-13 CAS 117928-94-6

GLYX-13(Rapatinib) birtist venjulega sem hvítt eða næstum hvítt kristallað duft. Sameindaformúla C18H31N5O6, CAS 117928-94-6. Það sýnir góðan leysni í ýmsum lífrænum leysum, svo sem etanóli, asetoni, osfrv. Þessi leysniseinkenni gerir kleift að blanda rapatinibi auðveldlega saman við aðra efnisþætti meðan á undirbúningsferli lyfjaforma stendur og myndar samræmda lausn eða sviflausn. Hvað varðar litrófseiginleika, þá sýnir það sérstakt frásogs- og losunarróf við ákveðnar bylgjulengdir. Þessa litrófseiginleika er hægt að nota við eigindlega og megindlega greiningu lyfja, auk rannsókna á samspili lyfja og lífsameinda. Með litrófsgreiningu getum við öðlast dýpri skilning á efnaskiptaferlinu, verkunarháttum og milliverkunum við önnur lyf af rapatinib í lifandi lífverum.

Rapatinel (efnafræðiheitiGLYX-13) er nýstárlegur N-metýl-D-aspartatviðtaka (NMDAR) mótari með örvaeiginleika að hluta. Einstakur lyfjafræðilegur búnaður þess - með því að miða á glýsínstað NMDAR, stjórna virkni viðtaka í „að hluta spenntum“ ham, virkja viðtaka til að framkalla lífeðlisfræðileg áhrif á sama tíma og koma í veg fyrir taugaeiturhrif af völdum of mikillar virkjunar - gerir það mjög efnilegt við meðferð taugasjúkdóma.

Kjarnaábending: Byltingarkennd meðferð við óþolandi alvarlegu þunglyndi

 

Kjarnanotkunin er sem viðbótarmeðferð við alvarlegu þunglyndi (TRD). TRD-sjúklingar hafa ófullnægjandi svörun við að minnsta kosti tveimur þunglyndislyfjum (svo sem sértækum serótónín endurupptökuhemlum (SSRI) og þríhringlaga þunglyndislyfjum (TCA)), og hefðbundin lyf hafa takmarkaða virkni og byrja hægt (venjulega taka 4-6 vikur). Rapatinib býður upp á nýjan meðferðarmöguleika fyrir TRD sjúklinga með því að stjórna glútamatergic kerfinu hratt.

 

Klínískar sannanir:

III. stigs klínísk rannsókn (SYNAPSE rannsókn): 479 sjúklingar með TRD voru teknir með og niðurstöðurnar sýndu að eftir eina inndælingu rapatinibs í bláæð (lokið innan 30 mínútna) var þunglyndiseinkennastig (MADRS kvarðinn) sjúklinga verulega lækkað samanborið við upphafsgildi, náði tölfræðilegri marktekt eftir 24 klst. eftir 24 klst. } (p{{3} virkni}), og í að minnsta kosti 7 daga }. Aftur á móti sýndi lyfleysuhópurinn lágmarks bata á einkennum.

Langtímaverkun: Opin útbreidd rannsókn sýndi að eftir endurtekna gjöf (einu sinni í viku í 4 vikur) náði svörunarhlutfall sjúklings (MADRS-stig minna en eða jafnt og 10) 32%, marktækt hærra en 12% lyfleysuhópsins, og öryggið var gott án alvarlegra aukaverkana.

 

Kostir verkunarmáta:
Hefðbundin þunglyndislyf (svo sem SSRI) vinna með því að stjórna mónóamín taugaboðefnum (srótónín, noradrenalín), en áhrif þeirra eru hæg og árangurslaus fyrir suma sjúklinga. Rapatinib verkar beint á glútamatergic kerfið, örvar að hluta NMDAR glýsínstaðinn, eykur synaptic mýkt, stuðlar að lifun taugafrumna og bætir hratt þunglyndiseinkenni. "Hlutaörvun" eiginleiki þess kemur í veg fyrir örvunareiturhrif af völdum algerrar örvunar, á sama tíma og hún heldur stjórnunarvirkni lífeðlisfræðilegrar glútamatssendingar.

Verkunarháttur: Tvíeggjað-sverð til að fínstilla NMDAR virkni

 

Verkunarháttur þess er kjarninn í notkun þess. NMDAR er helsti örvandi glútamatviðtakinn í miðtaugakerfinu, tekur þátt í lykilferlum eins og námi, minni og taugateygni. Hins vegar getur óhófleg virkjun þess leitt til ofhleðslu á kalsíumflæði, sem veldur taugafrumum (excitotoxicity), og tengist ýmsum sjúkdómum eins og þunglyndi og Alzheimerssjúkdómi (AD).

Einkenni örvandi að hluta:
Sem örvandi að hluta á NMDAR glýsínstaðnum hefur það eftirfarandi einstaka kosti:

 

Tvíátta stjórnun: eykur viðtakavirkni og stuðlar að eðlilegri taugasendingu við lágan styrk glútamats; Hindra ofvirkjun viðtaka við háan styrk glútamats til að koma í veg fyrir taugaeiturhrif.

Undirtegundarsértækni: Það virkar aðallega á NMDAR sem innihalda NR2B undireiningar (dreift í prefrontal cortex, hippocampus og öðrum heilasvæðum sem tengjast tilfinningastjórnun), dregur úr áhrifum þeirra á önnur heilasvæði eins og litla heila og heilastofn, og dregur úr hættu á aukaverkunum.
Skjótur upphaf: Eftir inndælingu í bláæð kemst það fljótt inn í blóð-heilaþröskuldinn, nær hámarksstyrk innan 30 mínútna og tekur strax gildi eftir að það bindist viðtakanum án þess að -uppsöfnuðust í langan tíma.

 

Samanburður við King Kong:
Memantine er annar NMDAR mótari, en ósamkeppnismótlyf sem kemur í veg fyrir kalsíumofhleðslu með því að loka jónagöngum. Virkni þess er tiltölulega umfangsmikil og getur hindrað eðlilega taugasendingu. „Hlutavirkjun“ háttur Rapatinibs er fágaðri, verndar taugafrumur og viðheldur lífeðlisfræðilegri starfsemi, sem gerir það hentugra fyrir sjúkdóma eins og þunglyndi sem krefjast skjótrar úrbóta á einkennum.

Klínísk umsóknarstaða: Könnun frá þunglyndi til annarra taugasjúkdóma

 

Sem stendur hefur það verið samþykkt af FDA fyrir viðbótarmeðferð við TRD, en notkun þess stækkar smám saman til annarra taugasjúkdóma.

1. Ábendingar tengdar þunglyndi

Hröð eftirspurn eftir þunglyndislyfjum: Hröð einkenni þess gera það að verkum að það er hugsanlegt val fyrir sjúklinga sem eru í sjálfsvígshættu eða þurfa á neyðaraðgerðum að halda. Rannsókn sem beindist að sjúklingum með sjálfsvígshugsanir sýndi marktæka lækkun á sjálfsvígsmatskvarða (SSI) skori 24 klukkustundum eftir stakan skammt og áhrifin stóðu í 7 daga.
Samsett meðferð: Samsett meðferð með SSRI lyfjum getur aukið meðferðaráhrif.

 

Í II. stigs rannsókn var svörunarhlutfall hópsins sem var meðhöndlaður með rapatinib og escitalopram (52%) marktækt hærra en hópsins sem var meðhöndlaður með escitalopram einu sér (30%) og upphafið var hraðar (1 vika á móti . 4 vikum).

2. Alzheimerssjúkdómur (AD)
AD sjúklingar hafa óeðlilega NMDAR virkni í hippocampus, sem leiðir til minnisskerðingar. Með því að stjórna flutningi glútamats er hægt að bæta vitræna virkni. Dýralíkön hafa sýnt þaðGLYX-13getur snúið við A - völdum synaptic plasticity skaða og endurheimt staðbundið minni getu. Eins og er er stig II rannsókn í gangi fyrir sjúklinga með vægan til miðlungsmikinn Alzheimerssjúkdóm og bráðabirgðaniðurstöður benda til þess að það geti seinkað vitrænni hnignun.

 

3. Post traumatic stress disorder (PTSD)
Sjúklingar með áfallastreituröskun hafa óeðlilega virkni í amygdala hringrásinni í prefrontal cortex amygdala, sem leiðir til óhóflegrar storknunar óttaminninga. Með því að stjórna NMDAR virkni getur það stuðlað að upplausn ótta. Fasa Ib rannsókn sem beindist að sjúklingum með áfallastreituröskun sýndi lækkun á svörun við hræðsluprófi eftir stakan skammt og áhrifin stóðu í eina viku.

4. Verkjameðferð
Langvarandi sársauki tengist miðlægri næmingu (of örvun taugafrumna á mænu og mænustigi). Rapatinib getur dregið úr taugaverkjum með því að hindra of mikla virkjun NMDAR. Dýratilraunir hafa sýnt að það getur dregið úr vélrænni og hitauppstreymi ofnæmi hjá sciatic taugabinding líkan rottum.

Algeng nýmyndunaraðferð rapatinibs er náð með vandlega hönnuðum þrepalegri byggingu sameindaramma. Þessi aðferð nær yfir mörg hvarfstig, sem hvert um sig stjórnar nákvæmlega sérstökum efnatengjum og virkum hópum til að mynda marksameindina - rapatinib að lokum.

1. Upphafsefnið kynnir eða kemur í stað virkra hópa með útskiptahvörfum. Þetta skref er venjulega framkvæmt undir virkni sérstakra leysiefna og hvata, sem tryggir að virkir hópar geti tengst hráefnissameindunum nákvæmlega og á skilvirkan hátt. Valhæfni útskiptahvarfa skiptir sköpum þar sem hún hefur bein áhrif á líkur á síðari viðbrögðum og hreinleika afurðanna.

2. Viðbótarhvörf eru notuð til að smíða ný efnatengi og sameindaramma. Í þessu skrefi bregðast hráefnissameindirnar við sérstök hvarfefni til að stækka sameindabygginguna með því að mynda ný kolefnistengi eða kolefnisheteróatómtengi. Aðstæður fyrir viðbótarhvörf, svo sem hitastig, þrýsting og hvarftíma, þarf að vera nákvæmlega stjórnað til að tryggja skilvirka hvarf og stöðugleika vörunnar.

3. Hringrásarhvarfið er afgerandi skref í myndun rapatinibs, sem er ábyrgt fyrir því að breyta línulegum sameindum í efnasambönd með sérstaka hringlaga uppbyggingu. Þetta hvarf felur venjulega í sér endurröðun eða lokun innan sameinda, sem krefst val á viðeigandi hvata og hvarfskilyrðum til að stuðla að myndun hringlaga mannvirkja. Árangur eða bilun á hringrásarviðbrögðum er í beinu sambandi við uppbyggingu og virkni lokaafurðarinnar.

Eftir að hverju hvarfstigi er lokið þarf vandlega aðskilnað og hreinsun hvarfafurðanna. Þetta felur venjulega í sér að nota aðferðir eins og súluskiljun, kristöllun eða eimingu til að fjarlægja óhvarfað hráefni, hvata, leysiefni og aukaafurðir. Þetta skref er mikilvægt til að tryggja hnökralaust framvindu næsta hvarfs, þar sem tilvist óhreininda getur truflað síðari viðbrögð, sem leiðir til minnkunar á hreinleika vöru eða myndunar óþarfa aukaafurða.-

Með þessari röð efnahvarfa og hreinsunarþrepa er hægt að smíða sameindaramma rapatinibs smám saman og að lokum er hægt að fá há-markafurð með miklum hreinleika. Þrátt fyrir að þessi aðferð feli í sér mörg skref og flóknar aðgerðir, gerir mikil sértækni hennar og stýranleiki hana að áhrifaríkri aðferð til að búa til flóknar lífrænar sameindir eins og rapatinib. Á sama tíma, með stöðugri þróun tilbúinnar efnafræði og aðskilnaðartækni, er þessi aðferð einnig stöðugt að fínstilla og bæta, sem veitir skilvirkari og umhverfisvænni nálgun við myndun lyfja eins ogGLYX-13.

Hvaða aukaverkanir?

Sem virkur hlutaörvi á NMDA viðtaka glýsínstað hefur það sýnt góð þunglyndislyf í klínískum rannsóknum, með tiltölulega vægum aukaverkunum. Í samanburði við sum hefðbundin þunglyndislyf eru aukaverkanir þess minni og auðveldara að þola þær.

1.Þekktar aukaverkanir

• Höfuðverkur: Sumir sjúklingar geta fundið fyrir höfuðverk eftir meðferð, en þeir eru venjulega vægir og geta smám saman dregið úr eða horfið þegar meðferð heldur áfram.
• Svimi:Svimi er önnur algeng aukaverkun sem gæti tengst stjórnunaráhrifum lyfja á taugakerfið. Einkenni sundl eru yfirleitt stutt-og hafa ekki alvarleg áhrif á daglegt líf sjúklingsins.
• Ógleði: Fáeinir sjúklingar geta fundið fyrir ógleðiseinkennum, sem geta tengst örvun í meltingarvegi með lyfjum. Hins vegar eru ógleðiseinkenni venjulega væg og hægt er að draga úr þeim með því að stilla lyfjaskammtinn eða taka ógleðilyf.

2.Samanburður við hefðbundin þunglyndislyf

3.Aðrar varúðarráðstafanir

Þó að aukaverkanir þess séu tiltölulega minniháttar, ætti samt að hafa eftirfarandi atriði í huga við notkun:

• Einstaklingsmunur: Mismunandi sjúklingar geta haft mismunandi viðbrögð við lyfjum, þannig að þegar lyf eru notuð ætti að aðlaga skammta og meðferðaráætlun í samræmi við sérstakar aðstæður sjúklingsins.
• Eftirlit og mat: Í meðferðarferlinu skal fylgjast reglulega með einkennum og aukaverkunum sjúklinga til að laga meðferðaráætlunina tímanlega.
• Forðastu milliverkanir við önnur lyf: Þegar það er notað skal huga að því að forðast samtímis notkun annarra lyfja sem geta haft milliverkanir, til að forðast að auka hættu á aukaverkunum.

Sem ný tegund þunglyndislyfja endurspeglast þróunarhorfur þess aðallega í eftirfarandi þáttum:

maq per Qat: glyx-13 cas 117928-94-6, birgja, framleiðendur, verksmiðja, heildsölu, kaupa, verð, magn, til sölu