Imatinib CAS 152459-95-5

Nýmyndun gleevec byrjar venjulega frá sérstökum upphafsefnum, fer í gegnum nýmyndun og umbreytingu margra milliefna og fær að lokum markafurðina. Eftirfarandi er stutt lýsing á dæmigerðri myndun leið og helstu skrefum hennar:

Nýmyndunaraðferðin notar 4-hýdroxýmetýl-N-[4-metýl-3-amínófenýl] bensamíð sem hráefni og sýanamíð viðbót til að fá milliefni 4-hýdroxýmetýl-N-(4-gúamídínóýl)-(3-gúamídínóýl)). Milliefni (II) er þétt með 3-(3-dímetýlamínóprópýnýl)pýridíni til að fá milliefni 4-hýdroxýmetýl-N-[4-metýl-3-[4-(3-pýridín)-2-pýrimídín]amínó]fenýl]bensamíð (III). Milliefni (III) hvarfast við útskipt bensensúlfónýlklóríð til að fá milliefni 4-[útskipt bensensúlfónýlmetýl]-N-[4-metýl-3-[4-(3-pýridín)-2-pýrimídín]amínó]fenýl]bensamíð. Að lokum hvarfast milliefni (IV) við metýlpíperasín til að fá Gleevec (V). Þessi leið hefur einfalt ferli, mildar aðstæður, hár hreinleiki afurða, mikil ávöxtun, litlum tilkostnaði og stuðlar að iðnaðarframleiðslu

Ítarleg skref og efnajöfnur fyrir myndun Gleevec

Þessi vara er afleiða af fenýlalaníni og tilheyrir nýjum týrósínkínasahemli. Um 95% sjúklinga með langvarandi mergfrumuhvítblæði (CML) eru sýrustig litninga jákvæðir, sem þýðir að krabbameinsgenið ABL á litningi 9 er utanlegsbundið fyrir hluta krabbameinsgensins á litningi 22 sem kallast breakpoint clustering region (BCR). Genin tvö sameinast aftur og framleiða samrunapróteinið p-210, sem hefur meiri týrósínkínasavirkni samanborið við venjulegt C-ABL prótein p-150 og getur örvað útbreiðslu hvítkorna, sem leiðir til hvítblæðis. Þessi vara hamlar mjög virkni ABL týrósínkínasa bæði in vitro og in vivo, bælir sérstaklega tjáningu ABL og útbreiðslu BCR-ABL frumna, sem gerir það hentugt til meðferðar á CML. Að auki getur þessi vara einnig hamlað týrósínkínasa af blóðflöguafleiddum vaxtarþáttum (PDGF) og stofnfrumuþáttum (SCF) viðtökum og getur hindrað lífefnafræðileg viðbrögð sem miðlað er af PDGF og SCF, en hefur ekki áhrif á boðflutning annarra örvandi þátta eins og húðþekjuvaxtarþáttar.

CYP3A4 hemill: Eftir að hafa tekið stakan skammt af ketókónazól (CYP3A4) hemli hjá heilbrigðum einstaklingum jókst útsetning fyrir Gleevec marktækt (meðalhámarksplasmaþéttni (Cmax) og flatarmál undir Gleevec ferlinum (AUC) jókst um 26% og 40%, í sömu röð). Engin reynsla er af samhliða gjöf með öðrum CYP3A4 hemlum eins og itraconazol, erythromycin og clarithromycin.

CYP3A4 hvati: Eftir að heilbrigðir sjálfboðaliðar tóku rifampicin jókst úthreinsun Gleevec um 3,8 sinnum (90% öryggisbil =3.5-4.3 sinnum), en Cmax, AUC (0-24) og AUC (0-8) lækkuðu um 54%, 68% og 74%, í sömu röð. Í klínískum rannsóknum hefur komið í ljós að samtímis gjöf fenýtóíns leiðir til lækkunar á plasmaþéttni Gleevec, sem leiðir til minni verkunar. Svipaðar niðurstöður komu fram hjá sjúklingum með illkynja glioma sem fengu meðferð með ensímvöldum flogaveikilyfjum (EIAE) eins og karbamazepíni, oxkarbazepíni, fenýtóíni, fosfófenýtóíni, fenóbarbital og fenóbarbital. Samanborið við notkun EIAED á mismunandi tímum lækkaði AUC fyrir Gleevec í 73%. Aðrir CYP3A4 örvar eins og dexametasón, ketamín, fenóbarbital osfrv. geta átt við svipuð vandamál að stríða, þannig að forðast skal samtímis notkun Gleevec og CYP3A4 örva. Í tveimur birtum rannsóknum leiddi samsetningin af Gleevec og Jóhannesarjurt útdrætti til 30-32% lækkunar á AUC lyfsins.

Það jók meðaltal Cmax og AUC fyrir simvastatín (CYP3A4 hvarfefni) 2-falt og 3,5-falt, í sömu röð. Það skal tekið fram að Gleevec eykur plasmaþéttni annarra lyfja sem umbrotna af CYP3A4, svo sem benzódíazepínum, díhýdrópýridíni, kalsíumgangablokkum og öðrum HMG CoA redúktasa hemlum. Því skal gæta varúðar þegar bæði þetta lyf og CYP3A4 hvarfefni eru tekin með þröngum meðferðargluggum (svo sem ciklosporín og pembrozil) samtímis.

Við þéttni svipaða þeim sem hamlar CYP3A4 virkni getur það einnig hamlað CYP2D6 virkni in vitro. Því getur það aukið útsetningu kerfisins fyrir CYP2D6 hvarfefnum þegar það er tekið samtímis Gleevec mesylate. Þó að engar sérstakar rannsóknir hafi verið gerðar, er mælt með varúð.

Það getur einnig hamlað virkni CYP2C9 og CYP2C19 in vitro og hægt er að sjá lengri prótrombíntíma eftir inntöku warfaríns. Þess vegna, þegar byrjað er á eða breytt skömmtum Gleevec mesýlatmeðferðar, skal fylgjast með prótrombíntíma í stuttan tíma ef tvöfalt kúmarín er einnig notað.

Hamlandi áhrif iGleevec 400 mg tvisvar á dag á umbrot af völdum CYP2D6 metóprólóls eru lítil, Cmax og AUC hækkun um það bil 23% fyrir metóprólól. Samsetning Gleevec og CYP2D6 örva eins og metóprólóls virðist ekki hafa neina áhættuþætti fyrir lyfjamilliverkanir og þarfnast ekki skammtaaðlögunar.