Molnupiravir hylki(EIDO-2801) er ein mikilvægasta byltingin í alþjóðlegri baráttu gegn nýrri kransæðaveiru (SARS CoV-2) undanfarin ár. Sem fyrsta núkleósíð hliðstæða veirueyðandi lyfið til inntöku, býður það upp á þægilegan meðferðarmöguleika fyrir væga til miðlungs alvarlega COVID-19 sjúklinga, sérstaklega hentugur fyrir aðstæður þar sem lyfjagjöf í bláæð er ekki tiltæk eða einangrun heima er krafist. Það er forlyf sem gengst undir tveggja- umbrot í líkamanum eftir inntöku til að breytast í virkt form NHC-þrífosfats (NHC-TP): EIDO-2801 er vatnsrofið af esterasum í þörmum og plasma í milliefnið - D-N4-hýdroxýcytidín (NHC).
Eftir að hafa farið inn í frumuna er NHC fosfórýlerað af frumukínasa í NHC mónófosfat og tvífosfat og myndar að lokum NHC-TP. Uppbygging NHC-TP er mjög svipuð náttúrulegu núkleósíð cýtidín þrífosfati (CTP), og getur verið rangt þekkt af RNA veiru pólýmerasa (RdRp) og fellt inn í tilbúna veiru RNA strenginn.
Á sama tíma veitir fyrirtækið okkar ekki aðeins hreint duft, heldur einnig töflur og inndælingar. Ef þörf krefur, vinsamlegast ekki hika við að hafa samband við okkur hvenær sem er.
Vörur okkar
 |
 |
Molnupiravir COA
Verkunarháttur
Molnupiravir hylkieru núkleósíð veirueyðandi efni sem miða að afritun RNA veiruagna. Kjarnaverkun þess er banvæn stökkbreyting á veiru (villuhamfarir), sem aðgreinir það frá hefðbundnum veirueyðandi lyfjum sem hindra veiruprótein eða hindra viðhengi og innkomu veiru. Í stað þess að drepa veirusýkla beint, truflar lyfið tryggð afritunar erfðamengisveiru, veldur því að gríðarlegar óafturkræfar stökkbreytingar safnast fyrir í erfðamengi veiru, skerða erfðafræðilegan stöðugleika veiru, og að lokum sviptir veirusýkingum getu þeirra til afritunar, sýkingar og fjölgunar til að ná veirueyðandi áhrifum.
Virka ferli þess samanstendur af fjórum kjarnastigum í röð: Innanfrumuefnaskiptavirkjun lyfsins, samkeppnishæf innlimun í veiru-RNA, uppsöfnun erfðafræðilegra stökkbreytinga og stöðvun veiruafritunar, sem myndar heilan veirustöðvunarfall.
Innanfrumu efnaskiptavirkjun lyfsins
Sem forlyf skortir EIDO-2801 sjálft lyfjafræðilega virkni og þarfnast efnaskiptabreytinga í frumum manna til að hafa veirueyðandi áhrif. Eftir inntöku frásogast EIDO-2801 hratt um meltingarveginn og dreifist víða til vefjafrumna um allan líkamann þegar það kemur inn í blóðrásina, með skilvirkri auðgun á helstu SARS-CoV-2 sýkingarstöðum eins og öndunarvegi og lungum.
Inni í hýsilfrumum fer EIDO-2801 fyrst í vatnsrof til að fjarlægja umbreytandi hópa og mynda lykilvirka milliefnið N4-hýdroxýcytidín (NHC). Síðan, undir hvatningu með frumukínasa, gangast NHC í röð einfosfórunar, tvífosfórunar og þrífosfórunar til að mynda að lokum lyfjafræðilega virkt N4-hýdroxýcytidín þrífosfat (NHC-TP). Þetta virkjunarferli byggir að fullu á efnaskiptaensímum hýsilfrumu frekar en veirusértækum ensímum. Samkvæmt því er ólíklegra að lyfið missi virkni vegna stökkbreytinga í veiru og sýnir breiðvirka virkni gegn RNA veirusýkingum.
Það er áhrifaríkt ekki aðeins gegn SARS-CoV-2 heldur bælir einnig útbreiðslu fjölmargra jákvæðra-vita og neikvæðrar RNA veirusýkla. Að auki gengur efnaskiptavirkjun hratt áfram, sem gerir það að verkum að nægjanlegar virkar vörur geta safnast fyrir í sýktum frumum stuttu eftir skömmtun og hefja veirueyðandi verkun tafarlaust.
Samkeppnisbundin binding við lykil veiruafritunarensím
SARS-CoV-2 er jákvæð-skynjun einþátta- RNA veiruögn þar sem afritunin er algjörlega háð veiru-kóðaðri RNA-háðum RNA pólýmerasa (RdRp, nsp12 prótein).
Sem ómissandi markmið fyrir afritun veiruerfðamengis, hvetur RdRp lengingu og myndun veiru RNA þráða og þjónar sem kjarna starfhæft prótein sem heldur uppi veirulífsferlinu. Við lífeðlisfræðilegar aðstæður greinir RdRp nákvæmlega og bindur innrænt cýtidín þrífosfat (CTP) úr hýsilfrumum, notar það sem byggingareiningu til að setja saman veiru RNA þráða sem eru að byrja og tryggja nákvæma og fullkomna afritun veiru erfðamengis. Efnafræðilega hliðstætt náttúrulegu CTP, virkjað NHC-TP virkar sem byggingafræðileg eftirlíking af CTP og keppir við innrænt núkleósíð hvarfefni.
Meðan á veiruafritun stendur er NHC-TP helst þekkt og bundið af RdRp, kemur í stað náttúrulegs CTP og fellur inn í teygjanlegan veiru-RNA-streng. Þessi samkeppnisbinding truflar ekki grundvallarhvatavirkni RdRp og stöðvar ekki RNA-myndun beint og kemur þannig í veg fyrir skyndilega stöðvun veiru. Það dregur úr sértækum þrýstingi fyrir ónæmisstökkbreytingar sem sést með veirueyðandi lyfjum sem hamla beint ensímvirkni, sem er aðalástæðan fyrir afar lágri tíðni ónæmis sem tengist EIDO-2801.
Örvun hátíðniuppsöfnunar á erfðafræðilegum stökkbreytingum í veiru-
Við innlimun í veiru RNA þræði, skerðir NHC-TP verulega basa-tryggð við afritun veiruerfðamengis og kemur af stað banvænu stökkbreytingaráætluninni.
NHC sameindin er með einstaka ketó-enól tautomerism, með tveimur sambreytanlegum stillingum við lífeðlisfræðilegar aðstæður sem sýna sérstaka basa-pörunareiginleika: ketóform NHC líkir eftir cýtósíni (C) og pörar með gúaníni (G), en enólformið líkir eftir adeníni (Uasíli) og pairsíli (Urasíl).
Meðan á eftirmyndunarlotum stendur, skiptast NHC-einingar sem eru samþættar í RNA-þræði á milli mismunandi formbreytinga af handahófi. Þetta kemur af stað miklum stochastic basaskiptum í afkvæma veiru erfðamengi, þar sem G→A og C→U umskipti ríkja.
Þegar afritun heldur áfram safnast stökkbreytingar áfram og leggjast yfir lykil erfðafræðileg svæði, sem ná yfir kóðun og stjórnunarraðir. Veiru meðfædd viðgerðarkerfi eru ófær um að snúa þessum handahófskenndu stökkbreytingum við. SARS-CoV-2 RdRp sýnir enga prófarkalestursaðgerð til að bera kennsl á missamandi basa. Þess vegna haldast stökkbreytingarnar til frambúðar innan nýgerðra erfðamengja afkvæma veiru.
Gögn úr klínískum rannsóknum sýna að COVID-19 sjúklingar sem fá EIDO-2801 sýna margfalt hærri tíðni erfðamengjastökkbreytinga í veiru samanborið við ómeðhöndlaða sjúklinga, með stökkbreytingum sem eru þéttdreifðar í virkum lykilgenum sem kóða veirusprótein, pólýmerasa og núkleókapsíðprótein.
Kveikir á veiruvillu stórslys og hindrar sýkingu og útbreiðslu
Uppsöfnun erfðafræðilegra stökkbreytinga í veiru hefur mikilvæga þröskuld. Þegar stökkbreytingarálag fer yfir erfðafræðilega þolmörk veirusýkinga, er veiruvilluhamfarir af stað, sem afnemur varanlega lifun og afritunargetu veiru.
Annars vegar framkalla miklar ranghugmyndir og bull stökkbreytingar óeðlilega staðbundna sköpulag og virka óvirkjun á mikilvægum veirubyggingapróteinum og ensímum. Veirusýkingar geta þar af leiðandi ekki klárað lykilþrep lífsferils-, þar á meðal samsetningu, verðandi og viðhengi hýsilfrumu, og missa hæfileikann til að smita nýjar hýsilfrumur. Á hinn bóginn trufla alvarlegar erfðafræðilegar stökkbreytingar erfðafræðilegar upplýsingar í veirusýkingum afkvæma, hindra eðlilega afritun og tjáningu gena og mynda mikið magn af óvirkum, gölluðum vírusum sem geta ekki komið á framleiðslusýkingu. Með langvarandi meðferðartíma lækka lífvænlegir veirutítrar stöðugt, veirumagn minnkar smám saman og veirusýkingar eru að lokum útrýmt af ónæmiskerfi hýsilsins.
Öfugt við „afritunarhindrun“ hefðbundinna veirueyðandi lyfja, þá skerðir „banvæn stökkbreyting“ kerfi EIDO-2801 lífvænleika veira við upptök. Jafnvel þó að minniháttar veiruafbrigði komi fram, geta þau varla forðast breið-stökkbreytandi áhrifin og lyfið viðheldur stöðugri veirueyðandi virkni gegn mörgum afbrigðum þar á meðal villi-gerð SARS-CoV-2, Delta og Omicron.
Klínískir kostir og eiginleikar verkunarháttarins
Knúið áfram af einstökum banvænum stökkbreytingarbúnaði,molnupiravir hylkihefur áberandi kosti sem aðgreina það frá öðrum and-COVID-19 lyfjum til inntöku.
Í fyrsta lagi býður það upp á breiðan lækningaglugga. Í stað þess að miða á fyrstu sértæka skref veiruafritunar hefur það stökkbreytandi áhrif í gegnum alla veirufjölgunarferilinn. Strangt ofur-snemma lyfjagjöf er ekki skylda í klínískri framkvæmd og hægt er að ná hagstæðum meðferðarárangri þegar vægir sjúklingar fá meðferð innan skamms eftir greiningu. Í öðru lagi býr það yfir afar mikilli erfðafræðilegri hindrun gegn ónæmi. Veirusýkingar krefjast samtímis framkomu margra staðbundinna-sértækra stökkbreytinga til að komast hjá innlimun NHC og stökkbreytinga, atburður sem er mjög lítill líkur á, og nánast engir ónæmir stofnar hafa verið greindir í klínískri framkvæmd.
Í þriðja lagi er markmið þess mjög varðveitt. RdRp táknar mjög varðveitt kjarnaprótein meðal RNA veirusýkinga með litla tilhneigingu til tíðra breytinga, sem styður við breiðvirkt-virkt lyfsins gegn fjölbreyttum RNA veirusýkingum. Þar að auki miðar lyfið sértækt á veiruafritun án verulegrar truflunar á hýsilfrumu DNA afritun og lífeðlisfræðilegri RNA nýmyndun. Það skilar öflugri sértækri veirueyðandi virkni með tiltölulega vægum aukaverkunum, hagstæðu klínísku öryggi og þolanlegu, sem gerir það hentugt fyrir heima-inntökumeðferð sjúklinga með algengar COVID-19 sýkingar.
Efnaskiptabreyting og virkt form
Molnupiravir hylkier ríbónukleósíð hliðstæða forlyf. Efnaskiptaferlið og virka form þessa lyfs gegna mikilvægu hlutverki í veirueyðandi verkun.
Efnaskiptaferli: EIDO-2801, sem 5'-ísóbútýrat forlyf, þarf tvö efnaskiptaþrep í líkamanum eftir inntöku til að hafa virkni sína. Í fyrsta lagi, í þörmum og lifur, vatnsrýrir karboxýlsýruesterasi hratt estertengi EIDO-2801 og myndar móðurlyfið -D-N4-hýdroxýsýtidín (NHC). Þetta umbreytingarskref eykur verulega aðgengi lyfsins til inntöku, sem gerir NHC kleift að komast inn í blóðrásina. Í kjölfarið er NHC tekið upp af frumum og dreift til markfrumna, þar sem það er frekar fosfórýlerað með kínasa, sem myndar að lokum lyfjafræðilega virka þrífosfat núkleótíðformið - NHC-TP.
Virkt form og verkunarmáti: NHC-TP er kjarna virka innihaldsefnið í EIDO-2801 sem gerir veirueyðandi áhrif þess kleift. Verkunarháttur þess er byggður á kenningunni um „veiruvilluhamfara“: Meðan á veiru-RNA afritunarferlinu stendur, er NHC-TP, sem hvarfefni, ranglega viðurkennt af veiru-RNA-háða RNA-pólýmerasanum (RdRp) og fellt inn í nýgerða veiru-RNA-strenginn. Vegna tilvistar tveggja umbreytandi forma af NHC (Imino-M og Amino-M), geta þau líkt eftir uracil (U) eða cýtósíni (C) hvort um sig og myndað óstöðluð basapör með adeníni (A) eða gúaníni (G).
Þessi ranga basapörun leiðir til uppsöfnunar fjölmargra stökkbreytinga (eins og A/G umbreytinga) í veiru RNA vörunni. Þegar fjöldi stökkbreytinga fer yfir þolmörk veirunnar missir erfðamengi veirunnar hlutverki sínu og getur ekki klárað afritunarlotuna og er því útrýmt.
Eiginleikar efnaskiptahvarfa: Umbrot og umbreyting EIDO-2801 eru mjög skilvirk og markviss. Eftir inntöku nær styrkur NHC í plasma fljótt hámarki (miðgildi Tmax er u.þ.b. 1,5 klst.) og útsetning (AUC) og hámarksþéttni (Cmax) aukast í réttu hlutfalli við skammtinn.
Virkur-helmingunartími NHC er um það bil 3,3 klst., sem styður gjöf einu sinni- á dag á 12 klukkustunda fresti. Það er athyglisvert að efnaskiptaferill NHC er svipaður og innrænna pýrimídína, umbrotnar að lokum í uridín eða cýtidín, og bæði NHC og EIDO-2801 eru ekki hvarfefni eða hemlar helstu lyfjaumbrotsensíma (svo sem CYP450) eða draga úr hættu á milliverkun lyfja, þannig að lyfin eru milliverkandi.
Klínísk þýðing: EIDO-2801 býður upp á munnmeðferðarmöguleika við COVID-19 í gegnum einstaka efnaskiptabreytingar og virka form. Breiðvirkt veirueyðandi virkni þess gegn RNA veirusýkingum (þar á meðal virkni gegn Omicron afbrigðinu) og tiltölulega einföld lyfjagjöf (án inndælinga eða flókins búnaðar) gera það að verkum að það hefur verulegt gildi fyrir íbúa án bólusetningar eða með skerta ónæmisvirkni.
Rannsóknir og þróun EIDO-2801 eru upprunnin frá skimunarrannsóknum á núkleósíðlyfjum með veirueyðandi áhrifum, allt aftur til rannsóknarverkefna hjá Drug Innovation Ventures í Emory (DRIVE) í Emory háskólanum í byrjun 2000.
Árið 2013 framkvæmdi teymið núkleósíð hliðstæðu skimunartilraunir sem miðuðu að alfaveirum og auðkenndu forvera efnasambandið N4-hýdroxýsýtidin (EIDD-1931).
Það var sannreynt að það hafi öfluga hamlandi virkni gegn RNA veirusýkingum, þar á meðal Chikungunya veiruögnum og Venesúela hestaheilabólgu veiruögnum. Engu að síður leiddu snemma rannsóknir í ljós að þetta efnasamband hafði lítið aðgengi til inntöku og var viðkvæmt fyrir hraðri niðurbroti efnaskipta í meltingarvegi prímata, sem uppfyllti ekki kröfur um klíníska gjöf.
Til að hámarka lyfjaeiginleika þess, framkvæmdu vísindamenn byggingarbreytingar og þróuðu forlyfið EIDO-2801, sem sigraði í raun galla lélegs frásogs og veiks stöðugleika móðurefnasambandsins.
Eftir að COVID-19 heimsfaraldurinn braust út árið 2019 staðfestu rannsakendur virkni þess gegn-SARS-CoV-2. Margar umferðir af frumugreiningum og rannsóknum á dýralíkönum staðfestu öfluga hamlandi áhrif þess gegn SARS-CoV-2.
Síðari klínískar rannsóknir voru háþróaðar með samstarfi við lyfjafyrirtæki. Með sannaða veirueyðandi verkun varð EIDO-2801 fyrsta núkleósíðlyf til inntöku í heiminum sem samþykkt var til meðferðar á COVID-19 sýkingu, sem býður upp á mikilvægan meðferðarkost fyrir sjúklinga með vægt COVID-19.
Algengar spurningar
1. Hefur stökkbreytingarörvunarkerfið einhver áhrif á hvatbera DNA hýsilfrumna?
+
-
Fræðilega séð getur virki efnisþátturinn (NHC-TP) verið misnotaður af hvatbera DNA pólýmerasa. Engar marktækar eiturverkanir á hvatbera hafa hins vegar sést í núverandi in vitro rannsóknum og þörf er á frekari gögnum til að ákvarða hugsanleg langtímaáhrif-.
2. Eftir að vírusinn hefur verið hreinsaður, gætu framkallað stökkbreytt brot hugsanlega sameinast eða tekið þátt í frumuferlum?
+
-
Villurnar í basapörum sem það veldur við framleiðslu á RNA veiru eru aðeins til í skammlífa -veiruerfðamengi og ekki er hægt að samþætta þær inn í hýsil DNA. Það eru heldur engar vísbendingar sem benda til þess að vörur þess muni trufla umritun og þýðingu eðlilegra frumna.
3. Hvert er hugsanlegt hlutverk samlífisveira í örveru í þörmum?
+
-
Sem breið-stökkbreytivaldur er fræðilega mögulegt að hafa áhrif á örverur í þörmum sem bera RNA veirur. Hins vegar, eins og er, eru engar viðeigandi rannsóknir, og langtímaáhrifin á jafnvægi í örvistfræði þarma eru óþekkt.
maq per Qat: molnupiravir hylki, birgjar, framleiðendur, verksmiðja, heildsölu, kaup, verð, magn, til sölu