Tesamorelin hylkieru vaxtarhormónslosandi hormón (GHRH) hliðstæður sem gefnar eru með inndælingu. Þetta eru tilbúið peptíð sem samanstendur af 29 amínósýrum með mólmassa um það bil 3300 Da. Peptíðlyf brotna auðveldlega niður af próteasum og peptíðasum í meltingarvegi eftir inntöku, sem leiðir til mjög lágs aðgengis (venjulega<1%). Even if some peptide fragments are not degraded, they will be further metabolized in the liver and cannot effectively reach the target organ (pituitary gland). It uses polymers or liposomes to protect peptide segments from enzymatic hydrolysis, and can be combined with absorption enhancers such as bile salts and surfactants. Enteric coating can control the release of drugs in specific parts of the intestine.
Vörur okkar
Tesamorelin COA
Dýraupplýsingar um Tesamorelin Capsules lípíð nanóagnir (LNP): aðgengi til inntöku í makaka er aðeins 0,7%
Tesamorelin hylki is an artificially synthesized growth hormone releasing hormone (GHRH) analogue, currently only used in injectable form for clinical purposes. Due to its peptide structural characteristics, oral administration faces the challenge of extremely low bioavailability. This study evaluated the oral absorption effect of Tesamorelin encapsulated in lipid nanoparticles (LNPs) in a macaque model. The results showed that the average bioavailability after a single administration was only 0.7%, significantly lower than that of the injectable form (>90%).
Bakgrunnur og vísindaleg málefni
Klínískar þarfir og stjórnunaráskoranir Tesamorelin
+
-
Tesamorelin hefur verið samþykkt til meðhöndlunar á HIV-tengdum fituefnaskiptatruflunum (dregur úr innyflum og bætir efnaskiptaheilkenni) með því að virkja GHRH-viðtaka í heiladingli og stuðla að losun innræns vaxtarhormóns (GH). Hins vegar er núverandi skammtaform þess inndæling einu sinni á dag undir húð, sem hefur vandamál eins og lélegt fylgi sjúklings og viðbrögð á stungustað. Þróun lyfjaforma til inntöku er orðin óuppfyllt klínísk þörf.
Áskoranir við frásog peptíðlyfja til inntöku
+
-
Tesamorelin er samsett úr 29 amínósýrum (með mólmassa um það bil 3300 Da) og tilheyrir peptíðflokki lyfja. Þessi tegund lyfja stendur frammi fyrir tveimur helstu hindrunum fyrir frásog um munn:
Efnafræðileg hindrun: Próteasar og peptíðasar í meltingarvegi (GI) geta hraðað niður peptíðkeðjum, sem leiðir til óvirkjunar lyfja.
Líkamleg hindrun: Þéttmót þekjufrumna í þörmum takmarka skarpskyggni stórra sameinda og peptíðlyf hafa sterka vatnssækni, sem gerir það erfitt að frásogast með óvirkri dreifingu.
Tæknilegir kostir lípíð nanóagna (LNP)
+
-
LNP eru nýtt nanóafhendingarkerfi sem eykur aðgengi peptíðlyfja til inntöku með eftirfarandi aðferðum:
Hlífðarlyf: Tvílaga uppbygging fituefna getur varið lyf frá snertingu við meltingarensím og dregið úr niðurbroti.
Stuðla að frásog:
Himnusamruni: LNP sameinast frumuhimnu þarmaþekju og losa lyf beint inn í frumuna.
Sogæðaflutningar: Sumir LNP geta verið teknir upp af M frumum og komast framhjá fyrstu umferðaráhrifum lifrarinnar í gegnum sogæðakerfið.
Viðloðun slímhúðar: Breytingar á yfirborði (eins og kítósan) geta lengt dvalartíma lyfja í þörmum.
Hönnun á aðgengisrannsókn til inntöku fyrir makaka
Dýraval: Fullorðnir karlkyns makakar (n=6, þyngd 4-6 kg), þar sem þarmalífeðlisfræði makaka er mjög svipuð og hjá mönnum, og GH-IGF-1 ás stjórnunarbúnaðurinn er varðveittur.
Hóphönnun:
Samanburðarhópur: Tesamorelin inndæling undir húð (2 mg/kg, venjulegur klínískur skammtur).
Tilraunahópur: Inntöku Tesamorelin hjúpað í LNPs (skammtur sem jafngildir 2 mg/kg óbundnu peptíðs).
Stjórnunaraðferð:
Stunguhópur: Inndæling undir húð í kvið, þynnt með lífeðlisfræðilegu saltvatni.
Hópur til inntöku: Hylkisblanda (fyllt með LNP frost-þurrkuðu dufti), tekin á fastandi maga með 10 ml af vatni.
Formúla og lýsing á LNP samsetningum
Samsetning: Fituefni: DOTAP (katjónísk lípíð), DSPC (hlutlaus fosfólípíð), kólesteról (stöðug uppbygging). Yfirborðsbreyting: Pólýetýlen glýkól (PEG) -2000 (dregur úr viðloðun slímhúðar og stuðlar að sogæðaflutningi). Lyfjahleðsla: Tesamorelin og lípíð mólhlutfall 1:10, framleitt með þunnfilmuvökvunaraðferð.
Einkenni: Kornastærð: Meðalagnastærð mæld með kraftmikilli ljósdreifingu (DLS) er 120 ± 15 nm.
Zeta möguleiki:+25 ± 3 mV (katjónískt yfirborð auðveldar viðloðun slímhúðar).
Encapsulation rate: determined by high performance liquid chromatography (HPLC)>90%.
03. Lyfjahvörf (PK) sýnataka og uppgötvun
Sýnatökutímar: Bæði inndælingarhópurinn og inntökuhópurinn söfnuðu bláæðablóði fyrir gjöf og 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 og 24 klukkustundum eftir gjöf.
Prófunaraðferð:
Tesamorelin styrkur: Vökvaskiljun-massagreining (LC-MS/MS) með lægri magngreiningarmörk 0,1 ng/ml.
GH og IGF-1 gildi: Ensímtengd ónæmissogandi prófun (ELISA).
Útreikningur á aðgengi:
AUC (flatarmál undir lyfjatímaferlinu): Reiknaðu AUC ₀₋₂4 fyrir inndælingarhópinn og inntökuhópinn með trapisuaðferðinni.
Hlutfallslegt aðgengi (F%):
Tilraunaniðurstöður og gagnagreining
Lyfjahvarfabreytur
| Parameter | Inndælingarhópur (undir húð) | Oral group (LNP) |
| Cmax (ng/ml) | 125 ± 18 | 1.2 ± 0.3 |
| Tmax (h) | 0.5 (0.25-1) | 2.0 (1-4) |
| AUC (ng·klst/mL) | 580 ± 72 | 4.1 ± 0.9 |
| t1/2 (h) | 3.2 ± 0.5 | 1.8 ± 0.3 |
| F% | 100% (viðmiðunarstaðall) | 0.7% ± 0.2% |
Greining á ástæðum fyrir mjög lágu aðgengi
Niðurbrot ráðandi
Ensímvatnsrof í meltingarvegi: In vitro hermir meltingartilraunir sýndu að LNP losar<10% of the drug within 30 minutes in gastric juice (pH 1.2, containing pepsin), but degrade>80% í þarmavökva (pH 6,8, sem inniheldur trypsín) innan 2 klst.
Örverur í þörmum: Örvera í þörmum makaka getur seytt viðbótarpróteasa, sem flýtir enn frekar fyrir niðurbroti lyfja.
Frásogsmörk
Ófullnægjandi gegndræpi: Þrátt fyrir að LNP stuðli að himnusamruna, hefur Tesamorelin mikla mólþunga og litla flutningsskilvirkni milli frumna.
Takmarkaður sogæðaflutningur: PEG-breyting dregur úr upptöku M frumna, sem leiðir til ófullnægjandi sogæðahjáveitu.
First pass effect
Eftir inntöku fara sum lyf inn í lifur í gegnum portbláæð og umbrotna í óvirk brot (eins og Tesamorelin 1-15 peptíð).
Meginreglan og kostir ristilslosunar
Ristillosun byggist aðallega á svörunareiginleikum Eudragit FS30D við mismunandi pH umhverfi. Á meðan á lyfjagerðinni stendur er Tesamorelin hjúpað í húðunarlag sem er aðallega samsett úr Eudragit FS30D. Eftir að sjúklingurinn tekurTesamorelin hylkitil inntöku helst Eudragit FS30D húðin ósnortinn meðan hylkið dvelur í maganum vegna súrs umhverfis inni í maganum og lyfið losnar ekki. Þegar maginn er tæmdur fer hylkið inn í smágirnið og sýrustigið í framenda smáþarma er tiltölulega lágt, á meðan húðunarlagið getur enn verið stöðugt. Eins og smáþörmum peristalsis, færist lyfið smám saman í átt að fjarlægum enda smáþarma. Þegar það nær mið- og neðri hluta smágirnis og ristils hækkar staðbundið pH-gildi upp í upplausnarsvið Eudragit FS30D og húðunarlagið leysist hratt upp og losar lyfið úr ristlinum.
Kostir ristillosunar
Í maganum er mjög súrt umhverfi og mikið magn af pepsíni, sem gerir það að verkum að mörg lyf brotna auðveldlega niður og óvirk í maganum. Með losun ristils getur Tesamorelin forðast erfiða umhverfi magans, tryggt heilleika og virkni lyfsins og bætt stöðugleika þess. Sum lyf sem losna í efri meltingarvegi geta örvað slímhúð í maga og smáþörmum og valdið aukaverkunum eins og ógleði, uppköstum og kviðverkjum. Slímhúð ristilsins er tiltölulega þolin og losun Tesamorelin í ristilinn getur dregið úr örvun lyfsins á efri meltingarvegi og bætt þol sjúklinga.
Greining á ástæðum skyndilegrar minnkunar á yfirborði sem ristillinn frásogast
Í samanburði við smágirni er slímhúð ristli tiltölulega slétt og fjöldi og margbreytileiki slímhúðarfellinga er verulega lægri en í smágirni. Slímhúð smáþarmanna hefur mikinn fjölda hringlaga fellinga, villi og microvilli, sem eykur frásogsyfirborð smáþarma til muna, sem gerir það að aðalstað fyrir upptöku næringarefna í mannslíkamanum. Hins vegar hefur ristilslímhúð færri fellingar og tiltölulega flatt yfirborð, sem leiðir beint til tiltölulega lítið frásogsyfirborðs ristilsins. Smágirnisvilli eru lítil útskot sem myndast af þekjuslímhúð smáþarma og lamina propria sem skagar út í þarmaholið. Yfirborð villi er þakið miklum fjölda microvilli, sem stækka enn frekar frásogssvæði smáþarma. Hins vegar vantar ristilslímhúðina villubyggingu og fjöldi örvera er afar lítill, sem veldur því að frásogsvirkni milli ristli og smágirnis er umtalsverð, með verulega skertu yfirborði frásogs.
Innihald ristilsins inniheldur aðallega ómeltar matarleifar, vatn, salta og mikið magn af bakteríum. HvenærTesamorelin hylkilosa lyf í ristlinum þarf að dreifa lyfjunum í ristlinum. Í samanburði við tiltölulega einsleitt chyme í smáþörmum eru eiginleikar ristilinnihalds flóknari og seigfljótari, sem getur takmarkað dreifingu lyfja og gert það að verkum að erfitt er að mynda samræmda lyfjalausn eða litlar agnir, og hefur þar með áhrif á snertisvæði lyfja og ristilslímhúðarinnar og minnkað frásogsyfirborðið enn frekar. Meðan á losunarferlinu í ristlinum stendur geta lyf safnast saman vegna einstaks umhverfis ristlins. Til dæmis geta verið milliverkanir á milli sumra lyfjasameinda, eða lyfið getur bundist ákveðnum þáttum í innihaldi ristli, sem leiðir til myndunar stærri efnasamtaka lyfsins. Erfitt er að fara í gegnum þessi efni í gegnum millifrumurými ristilslímhúðarinnar eða tekin upp af frumum, sem leiðir til minnkunar á raunverulegum fjölda lyfjasameinda sem eru tiltækar til frásogs, sem jafngildir frekari minnkun á frásogsyfirborði.
Þrátt fyrir að Eudragit FS30D kjósi að losa lyf í hærra pH umhverfi í ristlinum, þá er einnig ákveðinn munur á pH gildi í mismunandi hlutum ristilsins, sem getur verið fyrir áhrifum af þáttum eins og fæðu og sjúkdómum. Í sumum tilfellum getur staðbundið pH-gildi ristilsins vikið frá ákjósanlegu upplausnarsviði Eudragit FS30D, sem hefur áhrif á losunarhraða og magn lyfsins. Að auki getur pH-gildi einnig haft áhrif á efnafræðilegan stöðugleika og leysni Tesamorelin og þar með haft áhrif á frásog lyfsins.
Ef leysni lyfsins í ristlinum er léleg, jafnvel þótt það losni, er erfitt að frásogast það á áhrifaríkan hátt, sem þýðir að frásogsyfirborðið er ekki nýtt að fullu. Það er mikill fjöldi baktería í ristlinum, sem mynda örverusamfélag ristilsins. Bakteríur geta framleitt ýmis ensím til að umbrotna og umbreyta lyfjum. Sum bakteríuensím geta brotið niður eða breytt Tesamorelin, breytt uppbyggingu og virkni lyfsins, haft áhrif á frásog þess og virkni.
Algengar spurningar
Hvað gerir tesamorelin?
+
-
TESAMORELIN (TES a moe REL in) dregur úr umframfitu í magasvæðinu hjá fólki með HIV og fitukyrking. Það virkar með því að auka magn vaxtarhormóns í líkamanum. Þetta dregur úr magni fitu sem geymt er í magasvæðinu.
Af hverju var tesamorelin bannað?
+
-
Í bréfi FDA var lögð áhersla á atriði sem tengjast fyrst og fremst efnafræði, framleiðslu og eftirliti. Fyrirspurnir þess beindust að örverufræði, greiningum, óhreinindum og stöðugleika frostþurrkuðu vörunnar og endanlegra blönduðu lyfsins.
Er tesamorelin svipað og Ozempic?
+
-
En líkurnar eru á að þú þekkir nöfnin Ozempic, Wegovy og jafnvel insúlín. Þau eru öll peptíð. Tesamorelin er líka peptíð, en það tilheyrir öðrum flokki og hefur tilhneigingu til að meðhöndla fjölda áhyggjuefna.
Er tesamorelin peptíðið löglegt?
+
-
Hinar víðtæku klínísku vísbendingar sem styðja verkun tesamorelins, ásamt -samþykktri stöðu FDA og staðfestu öryggissniði, staðsetur það sem mikilvægan meðferðarkost fyrir sjúklinga með HIV-tengdan fitukyrking.
Hvernig fæ ég aðgang að þema sem ég keypti?
+
-
Tesamorelin inndæling er notuð til að draga úr magni aukafitu í magasvæðinu hjá fullorðnum með ónæmisbrestsveiru (HIV) sem eru með fitukyrkingur (aukin líkamsfita á ákveðnum svæðum líkamans). Tesamorelin inndæling er ekki notuð til að hjálpa við þyngdartap.
maq per Qat: tesamorelin hylki, birgjar, framleiðendur, verksmiðja, heildsölu, kaupa, verð, magn, til sölu