Bensímídazóler mikilvægt köfnunarefnis heteróhringlaga efnasamband, sem hefur fjölbreytt úrval af líffræðilegum virkni og lyfjafræðilegri notkun. Í lífrænni myndun innihalda tilbúnar aðferðir bensímídasóls aðallega eftirfarandi:
1. Diazo aðferð:
Díasóníumaðferðin er ein af hefðbundnum aðferðum til að framleiða Bensímídazól. Eins og sýnt er á myndinni hér að neðan, hvarfðu fyrst nítróbensen við aldehýð eða ketón til að mynda asýl-innihaldandi díasósambönd og notaðu síðan koparhvata fyrir Kanaiji tengihvörf til að mynda benzimídasól.
Undirbúningur bensímídasóls með díasóníumaðferðinni er fyrirferðarmikill, hefur miklar kröfur um leysiefni og hvarfskilyrðin eru tiltölulega erfið, svo það er almennt ekki hentugur fyrir iðnaðarframleiðslu og stórfellda myndun.
Eftirfarandi eru tilraunaþrep díasóníummyndunar bensímídasóls:
Skref 1: Undirbúningur nítrítsalts af anilíni:
Taktu viðeigandi magn af anilíni (1 mmól) og bættu því við 10 ml af ísediki og 5 ml af vatni, bættu síðan natríumnítríti (1 mmól) hægt út í lausnina. Eftir að hafa hrært í 5 mínútur skaltu setja það í vatnsbað við 0 gráðu til að stjórna hitastigi. Meðan á hvarfinu stendur skal halda hvarfefnum undir 0 gráðum. Það er mikilvægt að stjórna hitastigi hvarfefnanna vegna þess að nítrít er óstöðugt og brotnar auðveldlega niður. Eftir að hvarfið nær fullnægjandi magni skal nota nítrít anilíns strax í næsta hvarf.
Skref 2: Undirbúningur á bensen-1,2-díasóníumsalti:
Bensen{{0}},2-díón (1 mmól) var leyst upp í lausn af natríumhýdroxíði (1 mmól). Bætið síðan við nítríti sem er búið til með anilíni og hvarfið við 0 gráðu í 2-3 klukkustundir þar til hvarfinu er lokið. Meðan á hvarfinu stendur ætti hitastigið að vera stjórnað undir 0 gráðum. Eftir hvarfið myndar afurðin sem myndast fast efni sem hægt er að ákvarða uppbyggingu þess með litrófsspeglun.
Skref 3: Undirbúningur benzímídasóls:
Taktu bensen{{0}},2-díasóníumsalt (1 mmól), bætið við díetýlþíóasetati (2 mmól), hrærið og hvarfið við 0 gráður í 2-3 klukkustundir þar til hvarfið er lokið. Eftir að hvarfinu var lokið var hvarflausninni bætt í dropatali út í kalt vatn til að mynda botnfall. Eftir meðhöndlun með þynntri sýru var afurðin dregin út með klóróformi og botnfallið þurrkað yfir Na2S04. Hægt er að greina uppbyggingu vörunnar sem fæst með NMR litrófsgreiningu.
2. Aðferð með lífrænum leysi:
Lífræna leysisaðferðin er hagkvæm og þægileg aðferð við myndun bensímídasóls. Fyrst eru þalsýru og amínófenól þétt með hita til að mynda 1,2-fenýlendíamín (þ.e. o-fenýlendíamín), og síðan hvarfað með því að hita í lífrænum leysi til að fá Bensímídasól. Aðferðin þarf ekki of marga hvata og hvarfskilyrði og hefur einfalda aðgerð og mikla afrakstur.
skref:
(1) Mylja 2-amínóbensónsímídazól:
Bætið 2-amínóbensónsímídazóli í kúlumylluna og framkvæmið kúlumölun ásamt kúlumalarhlutanum og kúlumalarmiðlinum þar til það er jafnt mulið til að fá duft á stærð við míkron. Tilgangurinn með því að mylja er að auka tiltekið yfirborð 2-amínóbensónsímídasóls, sem er gagnlegt fyrir síðari viðbrögð.
(2) Asýlerunarviðbrögð:
Bætið duftformuðu 2-amínóbensónsímídasólinu og karboxýlsýru- eða anhýdríðhvarfefnum í hvarfketilinn í ákveðnu hlutfalli, hleypið óvirku gasi inn (eins og köfnunarefni) og hafið asýlerunarhvarfið við ákveðið hitastig. Sértæk hvarfskilyrði eru mismunandi eftir mismunandi hvarfefnum og leysiefnum. Almennt er hvarfhitastigið á milli 70-120 gráður C. og viðbragðstíminn er 4-24 klukkustundir.
(3) Basísk aukning:
Eftir hvarfið skaltu bæta við ákveðnu magni af basa (eins og natríumsúlfati, natríumhýdroxíði osfrv.) Til að stuðla að því að hvarfinu sé lokið. Magn basa sem bætt er við er yfirleitt 1-2 sinnum massa karboxýlsýru eða anhýdríð hvarfefnisins og hvarftíminn er 10-30 mínútur.
(4) Aðskilnaður og hreinsun:
Hvarfblöndunni var hellt í skiltrekt, skolað með vatni og öðrum leysiefnum til að fá mjólkurhvíta milliafurð. Milliafurðin var flutt í hringuppgufunartæki og leysirinn fjarlægður með því að stjórna hitastigi og lofttæmi til að fá bráðahreinsaða afurð. Að lokum er hægt að þurrka vöruna í þurrkara til að fá Bensímídazól vöruna.
Almennt séð er ferlið við að undirbúa bensímídazól byggt á lífrænum leysisaðferð tiltölulega einfalt, en athygli ætti að huga að vali á hvarfskilyrðum og hreinsun milliafurða meðan á hvarfinu stendur. Með endurteknum prófunum og hagræðingu er hægt að fá mjög hreint bensímídazól.
3. Sinkklóríð aðferð:
Sinkklóríðaðferðin er einnig mikilvæg aðferð til að framleiða Bensímídazól. Með því að hvarfa halóbensen við þvagefni myndast 2-halófenýlúrea, og síðan gangast undir skiptihvarf með sinkklóríðhvata til að mynda Bensímídasól. Sinkklóríð hvati gegnir mikilvægu hlutverki í þessu hvarfi, sem getur aukið hvarfhraða og afrakstur.
Þrep sinkklóríðaðferðar eru sem hér segir:
3.1. Formeðferð: Safnaðu nauðsynlegum hráefnum og hvarfefnum. Helstu hráefni fyrir myndun bensímídasóls eru 1,2-fenýlendiamín og asetýlefni. Að auki þarf hvarfefni eins og natríumkarbónat, sinkklóríð og etanól.
3.2. Undirbúið hvarfefni: Leysið fyrst fenýlendiamín í 10 ml af etanóli og hrærið þar til það er alveg uppleyst. Síðan var 37% HCl bætt við og haldið áfram að hræra. Bættu við nægu magni af natríumkarbónati til að stilla pH hvarfkerfisins í um það bil 7-8 og bættu síðan við etanóli.
3.3. Bæta við sinkklóríði: Leysið upp sinkklóríð í hæfilegu magni af etanóli, bætið síðan hægt út í hvarfefnið á meðan haldið er áfram að hræra. Hitastig hvarfmassans var haldið þannig að það fari ekki yfir 30 gráður eftir að bætt var við.
3.4. Viðbrögð: Hrærið hvarfefnið við stofuhita í 3-6 klukkustundir þar til varan hefur myndast. Við hvarfið getur myndast lítið magn af vetnisklóríði sem þarf að fjarlægja í tíma.
3.5. Endurheimt vörunnar: eftir að hvarfinu er lokið er hvarflausnin síuð í gegnum síupappír og fast afurð fæst eftir síun. Afurðin var endurleyst upp með 10 ml af etanóli og aflituð með virku kolefni til að fá hreina vöru.
3.6. Vöruprófun: prófun á hreinleika, uppbyggingu og eðliseiginleikum vörunnar, svo sem að mæla bræðslumark hennar, litróf og aðra eiginleika, til að ákvarða hvort varan uppfylli kröfurnar. Í raunverulegri notkun er nauðsynlegt að hámarka hvarfskilyrði, þar með talið hvarfhitastig, hvarftíma, magn hvarfefnis og aðra þætti, til að ná betri hvarfáhrifum og afrakstur vörunnar.
Í Benzimidazole sinkklóríðaðferðinni virkar sinkklóríð sem hvati til að hjálpa við þéttingarviðbrögð anilíns og asetýlefnasambanda. Bensímídasólið sem framleitt er með aðferðinni hefur mikla fínleika, stýranleika og mikla skilvirkni og er ein mikilvægasta myndun benzímídasóls.
4. Málmhvataaðferð:
Málmhvataða aðferðin er ein af nýjum aðferðum til að framleiða Bensimídasól, og algengustu málmhvatarnir eru palladíum, kopar, járn og þess háttar. Meðal þeirra er palladíum hvati mikið notaður við framleiðslu bensímídasóls. Sértæka aðferðin er sú að hvarfefnum eins og p-fenýlendiamíni og arómatískri asýlmaursýru er bætt við hvarfkerfið og Bensímídasólið er myndað með oxunarhvarfi palladíumhvatans.
4.1. Nikkel hvataaðferð:
Nýmyndun bensímídasóls með því að nota nikkelhvata er að veruleika með CN krosstengingarhvarfi arómatískra amína í gegnum karbónýl milliefni. Eftirfarandi eru sérstök myndun skref:
Skref 1: Við grunnaðstæður eru arómatísk amínhýdroxíð útbúin og þeim breytt í arómatísk amíngjafa. Í hvarfinu er nauðsynlegt að nota málmafoxunarefni (eins og Zn) til að draga úr köfnunarefnisatómi arómatíska amínsins.
Skref 2: Gefandi og karbeni (CHCl3/TMF/Ni) var bætt við hvarfið og hvatinn var minnkaður í Ni(0) með Ni(CO)4 til að mynda karbónýl milliefni, sem myndaðist með viðbótarhvarf við karben.
Skref 3: Við upphitun og hræringu myndar milliefnið samsvarandi efnasamband bensímídasóls með innri róteindaflutningi og hægt er að hreinsa vöruna með vatnsútdrætti og súluskiljun.
4.2. Palladium hvatað aðferð:
Notkun palladíumhvata til að búa til bensímídasól er aðferð með mikla sértækni, mikla afrakstur og hraðan hvarfhraða. Skref þessarar aðferðar eru sem hér segir:
Skref 1: Þéttingahvörf anilíns og arómatískrar sýru (eða hagnýtts arýlhalíðs) við grunnaðstæður til að mynda arómatískt sýrubensamíð.
Skref 2: Bæta við palladíum hvata og basísku efni til að láta arómatíska sýrubensamíðið gangast undir afvötnunarviðbrögð til að mynda arómatískt amíð og hvarfast síðan við aldehýð eða ketón til að mynda milliefni sem inniheldur NC og CC tengi.
Skref 3: Milliefnið er síðan afoxað með hvata með palladíum hvata til að mynda samsvarandi afurð Bensímídasóls.
Niðurstaðan er sú að málmhvötuð nýmyndun bensímídasóls hefur marga kosti, svo sem góð sérhæfni, mikil afköst, hagkvæmni og auðveld notkun. Þessi grein lýsir tveimur algengustu aðferðunum við myndun bensímídasóls: nikkelhvötuðu og palladíumhvötuðu. Sérstaklega hefur palladíum hvataaðferðin verið mikið notuð í iðnaðarframleiðslu á benzímídazóli vegna kosta þess mikillar sértækni, fljóts viðbragðshraða og einfaldrar notkunar.
Að auki eru nokkrar aðrar tilbúnar aðferðir, svo sem þéttingarviðbrögð naftalens og þvagefnis til að mynda benzímídasól og þess háttar. Almennt séð eru ýmsar tilbúnar aðferðir fyrir Bensímídazól og hægt er að velja viðeigandi aðferð í samræmi við mismunandi hvarfaðstæður og hvarfkerfi.