Endomorphin-1

Endomorphin-1Kjarnanotkunarmöguleikar eru á sviði verkjalyfja. Verkjastillandi verkun þess er svipuð og hefðbundinna ópíóíðalyfja, en það hefur ótrúlegan kost í minni aukaverkunum, sem veitir nýja nálgun til að takast á við klínískt vandamál verkjalyfja. Með því að bindast MOR sérstaklega í miðtaugakerfinu (CNS), kemur það af stað hamlandi leiðum í verkjaleiðni. Sérstaklega á ventrolateral periaqueductal grey (vlPAG) svæðinu hjá rottum, léttir það á tonic hömlun á serótónvirkum taugafrumum með því að hindra virkni GABAergic taugafrumna og eykur lækkandi verkjastillingaráhrif með hamlandi áhrifum til að ná fram öflugri verkjastillingu.

Í samanburði við hefðbundna ópíóíða eins og morfín eru verkjastillandi eiginleikar þess klínískt aðlaðandi. Í fyrsta lagi tekur það gildi hratt með samsvarandi verkun: Dýratilraunir hafa sýnt að það nær verkjastillandi hámarki 10 mínútum eftir gjöf, með verkjastillandi styrkleika sem er sambærilegur við morfín og getur í raun linað bráða verki og taugaverki. Í öðru lagi hefur það dregið verulega úr aukaverkunum: tíðni lífsógnandi aukaverkana- eins og öndunarbælingar og fíkn er mun lægri en hefðbundinna ópíóíða, þar sem hættan á öndunarbælingu minnkar um meira en 70% samanborið við morfín.

Á undanförnum árum hefur notkunargildi þess í hjarta- og æðavörn verið kannað smám saman, sérstaklega byltingarkennda möguleika þess til að koma í veg fyrir blóðþurrð í hjartavöðva (IRI), sem hefur rofið vitræna takmörkun þess að það sé aðeins taugapeptíð. MOR er einnig tjáð á yfirborði hjartavöðvafrumna og varan getur komið af stað verndarkerfi hjartavöðva óháð verkjastillandi ferli með því að virkja þennan viðtaka, sem er nýtt markmið fyrir bráðameðferð og inngrip vegna blóðþurrðar í hjartasjúkdómum.

Í rottulíkani með 30 mínútna blóðþurrð í hjarta fylgt eftir af 120 mínútna endurflæði, 50 ug/kg inndælingu í bláæð minnkaði vöran hjartadrep um 35%, en bætti verulega úr oxunarálagi í hjartavöðva og bólgusvörun: sermisþéttni IL{6} og frumufrumuefna. TNF- minnkaði um u.þ.b. 40%, súperoxíð dismutasa (SOD) virkni jókst um 1,8-falt og malondialdehýð (MDA) innihald lækkaði um 30%.

Sérstaklega hafði það engin marktæk áhrif á hjartsláttartíðni og blóðþrýsting, sem sýnir betra öryggi en hefðbundin hjartavarnir. Hægt er að draga saman verndarkerfi þess sem þriggja-þrepa viðbrögð: í fyrsta lagi að virkja MOR í hjartavöðva til að hindra cAMP ofhleðslu; í öðru lagi að bæta kalsíumjafnvægi til að loka fyrir opnun hvatbera gegndræpis umbreytingarhola (mPTP); og að lokum, dregur úr oxunar-bólgufallinu og lækkar apoptotic merki hjartavöðvafrumna.

Það er víða dreift á heilasvæðum, þar á meðal kjarna einangrunarsvæðisins, undirstúku og globus pallidus, og tekur þátt í ýmsum taugalífeðlisfræðilegum ferlum eins og skapstjórnun, mótun umbunarhringrásar, stjórnun á starfsemi ósjálfráða taugakerfisins og hreyfistjórnun, sem gefur nýtt sjónarhorn fyrir rannsóknir á taugageðrænum sjúkdómum og hreyfitruflunum. Hvað varðar skapstjórnun binst það MOR í umbunarhringrásinni til að hafa áhrif á losun taugaboðefna eins og dópamíns og serótóníns og tekur þátt í stjórnun tilfinningalegra viðbragða eins og ánægju og árangurs.

Það hefur einstakt hlutverk í stjórnun hreyfingar: tvíhliða örsprautun þess í globus pallidus rotta veldur hreyfitruflunum í munnholi á-háðan hátt, þar sem áhrifin eru viðvarandi í 60 mínútur án dempunar við hæsta skammtinn, sem gefur til kynna að það valdi ekki afnæmingu á hreyfiviðtaka-. Þessi niðurstaða bendir til þess að innrænt það geti tekið þátt í meingerð ofhreyfingarraskana með því að virkja stöðugt MOR í globus pallidus, sem veitir viðmiðun fyrir meinafræðilegar rannsóknir og meðferðarmarkmiðaskimun hreyfitruflana eins og Parkinsonsveiki og chorea.

Sem mjög sértækur MOR-örvi er það ómissandi verkfærapeptíð í grunnvísindarannsóknum, mikið notað í sannprófun MOR-virkni, greiningu á ópíóíðviðtakamerkjaleiðum og rannsóknum á verkjum og taugalífeðlisfræði. Vel-viðtakasérhæfni þess og líffræðileg virkni veitir staðlaða viðmiðun til að skima nýja ópíóíðbindla og sannreyna virkni viðtakaundirgerða, sem stuðlar að ítarlegum rannsóknum á verkunarmáta ópíóíðalyfja.

Árið 1997 einangruðu og greindu bandaríski vísindamaðurinn Zadina og teymi hans fyrst Endomorphin-1-tetrapeptíð (röð: Tyr-Pro-Trp-Phe-NH₂) með ofurháa sækni í MOR-heilaútdráttarkerfi spendýravefs og sérhæfni fyrir vefjaútdrátt spendýra. Rannsóknir sýndu að það hefur sundrunarfasta (Ki) allt að 1,11 nM fyrir MOR, með sækni í δ eða κ viðtaka sem er meira en 500 sinnum lægri, sem sýnir marktækt betri sértækni en hefðbundin innræn ópíóíð peptíð. Þessi uppgötvun véfengdi fyrri hugmynd um að innræn verkjastillandi efni virka aðeins með ósérhæfðum aðferðum.

Síðari rannsóknir staðfestu að það dreifist víða á helstu-verkjastillandi svæðum eins og heilastofni, undirstúku og mænu og losun þess eykst við sársaukafulla örvun. Dýratilraunir gáfu til kynna að inndæling í heila-sleglum framkalli verkjastillandi áhrif sambærileg við morfín en án loftáhrifa (þ.e. verkjastillandi áhrifin halda áfram að aukast með auknum skömmtum) og aukaverkanir þess eins og fíkn og öndunarbæling eru verulega minni en hefðbundin ópíóíða. Að auki tekur það einnig þátt í stjórnun hjarta- og æðakerfis (td blóðþrýstingslækkun) og ónæmisstjórnun (td mótun örveruvirkni).