6-O-bensýlgúanín(BG) er mikilvægt efnaefni, sem er hvítt duftkennt fast efni með tiltölulega stöðugri kristalbyggingu. Sameindaformúlan er C12H11N5O og CAS númerið er 19916-73-5. Það hefur ákveðinn leysni í metanóli, með leysni upp á 20 mg/ml. Að auki er það leysanlegt í DMF (N, N-dímetýlformamíði) en óleysanlegt í vatni. Það hefur fjölbreytt úrval af forritum á sviði læknisfræði og lífefnafræði. Það er gúanín hliðstæða og hemill á DNA viðgerðarensím O6 alkýl gúanín DNA alkýl transferasa (MGMT/AGT). Sem AGT hvarfefni er bensýlhópur þess fluttur yfir í cysteinleifarnar í AGT, sem gerir AGT óafturkræft og kemur í veg fyrir viðgerðir á DNA. Það getur framkallað apoptosis æxlisfrumna og hefur virkni gegn æxli.
|
|
|
|
Efnaformúla |
C12H11N5O |
|
Nákvæm messa |
241.10 |
|
Mólþyngd |
241.25 |
|
m/z |
241.10 (100.0%), 242.10 (13.0%), 242.09 (1.8%) |
|
Frumefnagreining |
C, 59.74; H, 4.60; N, 29.03; O, 6.63 |
Mikið af raunhæfum tæknilegum leiðum er hægt að nýta til að ljúka efnafræðilegri myndun6-O-bensýlgúanín. Sérhvert óháð gervikerfi hefur sérstaka yfirburði ásamt því að fylgja ákveðnum óumflýjanlegum takmörkunum og annmörkum.
Í hagnýtu rannsóknar- og framleiðsluferlinu krefst val á bestu nýmyndunaraðferðum alhliða mats á mörgum mikilvægum áhrifaþáttum, sem nær yfir þægindi við öflun hráefnis, mildleika hvarfskilyrða, hreinleikastig fullunnar vöru og heildarávöxtun hvarfsins. Þessi ritgerð kynnir kerfisbundið nokkra almenna nýmyndunartækni fyrir6-O-bensýlgúanín, og skilar ítarlegri og nákvæmri túlkun varðandi eðlislægar viðbragðsreglur, efnafræðilegar aðferðir og áþreifanleg tilraunaþrep hverrar gerviaðferðar.
Myndunaraðferð
1.1 Hráefni og hvarfefni
2-Amínó-6-klórpúrín (ACP)
Tríetýlendiamín (DABCO)
Bensýlalkóhól
Natríumhýdríð
Hvatar (eins og fasaflutningshvatar)
1.2 Skref til myndunar
Að hvarfa 2-amínó-6-klórpúrín við tríetýlendíamín til að mynda DABCO púrín milliefni. Þetta þrep efnahvarfsins er venjulega framkvæmt við vatnsfríar aðstæður til að forðast áhrif raka á efnahvarfið. Framkvæmdu núkleófíla útskiptahvarf milli DABCO púrín milliefnis og bensýlalkóhóls undir hvata natríumhýdríðs til að mynda O-6-bensýlgúanín. Þetta skref hvarfsins krefst venjulega upphitunar til að stuðla að framgangi hvarfsins, en stjórna hvarftíma og hitastigi til að forðast myndun aukaafurða.
1.3 Myndunarkerfi
Viðbragðsbúnaður þessarar tilbúnu aðferðar er fyrst og fremst byggður á dæmigerðum núkleófílskiptum viðbrögðum. Á upphafsstigi hvarfsins virkar tríetýlendiamín sem basískt hvarfefni, fjarlægir klóratómið úr 2-amínó-6-klórpúríni og myndar DABCO púrín milliefni. Í næsta skrefi þjónar hýdroxýlhópurinn sem er fenginn úr bensýlalkóhóli sem kjarnasækinn miðill, ræðst á köfnunarefnisstaðinn í DABCO púrín milliefninu og gefur að lokum markafurðina O-6-bensýlgúanín ásamt samsvarandi efni úr hópnum.
1.4 Vöruhreinsun
Eftir að hvarfinu er lokið er hráafurðin fengin með skrefum eins og síun, þvotti og þurrkun. Síðan var hráafurðin hreinsuð með aðferðum eins og súluskiljun og endurkristöllun til að fá há-hreinleika O-6-bensýlgúanín. Myndunaraðferð með 6-klórgúaníni sem hráefni. Hráefni og hvarfefni:
- 6-klórgúanín
- Bensýlalkóhól
- Hvatar (eins og fasaflutningshvatar)
- Alkalí (eins og natríumhýdroxíð)
6-klórgúanín gangast undir efnahvörf við bensýlalkóhól undir sameiginlegri virkni hvata og basísks efnis til að mynda markafurðina O-6-bensýlgúanín. Þetta hvarfferli krefst almennt stöðugrar upphitunar og samræmdrar hræringar til að hraða hvarfhraðanum á áhrifaríkan hátt og auðvelda nægilegt framvindu hvarfsins. Þegar hvarfinu lýkur er hægt að safna hráefni með síun, þvotti og þurrkunaraðferðum. Síðan er súluskiljun og endurkristöllun notuð til að betrumbæta hrásýnið, til að fá háhreina O-6-bensýlgúanín fullunna vöru.
2.1 Myndunarkerfi
Verkunarháttur þessarar nýmyndunaraðferðar felur aðallega í sér staðgönguviðbrögð. Í hvarfinu virkar hýdroxýlhópur bensýlalkóhóls sem núkleófíl til að ráðast á klóratómið í 6-klórgúaníni og myndar O-6-bensýlgúanín og samsvarandi brottfararhóp. Tilvist hvata og basa getur flýtt fyrir hvarfinu og aukið afrakstur afurða. Svipað og ofangreind aðferð er þörf á hreinsun á hráefninu eftir að hvarfinu er lokið. Háhreint O-6-bensýlgúanín er hægt að fá með aðferðum eins og súluskiljun og endurkristöllun.
Í-dýpt sundrun sameindakerfisins
Kjarna sameindakerfi: óafturkræf óvirkjun MGMT, hindra DNA viðgerð
Undirlagssamkeppni og samgild breyting
6-O-bensýlgúanín(O6BG), sem gúanín hliðstæða, binst samkeppnishæft við DNA viðgerðarensímið MGMT (O6-alkýlgúanín DNA alkýltransferasa) með því að líkja eftir uppbyggingu DNA skemmdarstaðarins (O6-alkýlgúanín). Lykilviðbrögð: Bensýlhópur O6BG er fluttur yfir í cystein leifin (Cys145, sem leiðir til samgilds tengis) óvirkjun ensímsins.Enzyme Kinetics: Þetta hvarf er eitt hvataferli og hver sameind af MGMT getur aðeins gert eina sameind af O6BG óvirkt, sem leiðir til "sjálfsvígshömlunar".
Hindrar DNA viðgerðarleið
MGMT er eina ensímið í frumunni sem gerir beint við O6-alkýlgúanínskemmdum. Óvirkjun þess leiðir til: Uppsöfnun á skemmdum á alkýlerandi efni: svo sem temózólómíð (TMZ), lyfjameðferðarlyf framkalla O6-metýlgúanín sem ekki er hægt að gera við, sem leiðir til DNA misræmis (pörun við týmín). Frumuhringsstöðvun: DNA skemmdir virkjar p53 merkjaferilinn, veldur stöðvun frumuhrings (SG2/M-fasastopp). áhrif: Í æxlum sem skortir MGMT getur O6BG ásamt alkýlerandi efnum valið drepið krabbameinsfrumur á meðan eðlilegar frumur verða fyrir minni áhrifum vegna minni MGMT tjáningar.
Fjölvíddarprófun á æxlishemjandi virkni
In vitro tilraunagögn
Frumlínunæmi: L3.6pl krabbameinsfrumur í brisi sýna skammtaháða-frumæðingu fyrir O6BG (50 ug/mL, 48 klst.), með IC50 upp á 50 ug/mL.
Próteintjáningarstjórnun:Niður-stjórnun: MGMT, frumuhringsprótein B1/B2/A, p53, Ki-67 (útbreiðslumerki); Uppstjórnun: p21 (frumuhringshemill prótein), cýtókróm C, Caspase-9 (apoptosis execution prótein); Niðurbrot: PARP1 (DNA viðgerðarprótein dregur marktækt úr viðgerðarstigi DNA). mRNA tjáning MGMT, hindrar nýmyndun þess.
In vivo dýralíkön
Briskrabbamein xenograft líkan: Naktar karlkyns mýs voru sprautaðar í kviðarhol með O6BG (100 ug) ásamt gemcitabini (100 mg/kg) daglega. Eftir 35 daga minnkaði miðgildi æxlisrúmmáls og þyngd marktækt. Næmandi áhrif krabbameinslyfjameðferðar: O6BG eykur næmi briskrabbameinsfrumna fyrir gemcitabini um þrisvar sinnum, aðferðin sem felur í sér hömlun á MGMT-miðlaðri DNA viðgerð.
Forklínískar rannsóknir
Neuroblastoma líkan: O6BG eykur and-æxlisvirkni TMZ + irinotecan, lengir lifun. Viðnám viðnám: Með því að hindra MGMT sigrar O6BG viðnám æxlisfrumna gegn alkýlerandi efnum og endurheimtir virkni krabbameinslyfjameðferðar.
Í-dýpt greining á sameindabyggingu og lyfjafræðilegum tengslum
Byggingargrundvöllur
Sameindaefnaformúla er skilgreind sem $\\ce{C12H11N5O}$, þar sem hlutfallslegur mólmassi nær 241,25. Efnasambandið inniheldur einkennandi virka hópa. Bensóýloxý hópurinn (-OCH₂Ph) þjónar sem hliðstæða alkýlerandi efnis, en 2-amínópúrín burðarásinn smíðar burðargrind svipað náttúrulegum DNA basum. Hvað varðar leysni eiginleika, leysist það upp við 48 mg/ml í DMSO og 12 mg/ml í etanóli. Efnið leysist varla upp í vatnslausn, þess vegna þarf að setja það í stofnlausn með lífrænum leysum til síðari tilrauna.
Samband með uppbyggingu virkni (SAR)
Horfur um klíníska notkun og áskoranir Stækkun ábendinga
Vísbendingar Stækkun
Samsett lyfjameðferð: O6BG hefur farið í klínískar rannsóknir til að auka virkni TMZ gegn glioblastoma og sortuæxlum.
Markviss meðferð: Þróaði MGMT promotor metýleringargreiningarsett til að bera kennsl á O6BG-viðkvæma hópa.
Vélbúnaður viðnáms
Oftjáning MGMT: Sum æxli endurheimta MGMT virkni með mögnun gena eða stjórnun á erfðaerfðafræði, sem krefst samsetningar við erfðafræðilega hemla (td DNMT hemla).
Hagræðing öryggis
Eiturhrifastjórnun: O6BG sýndi gott þol í dýrarannsóknum, en nauðsynlegt er að fylgjast með hugsanlegum aukaverkunum eins og beinmergsbælingu.
Afhendingarkerfi: Nanóagna- eða fituhlífunartækni getur aukið O6BG miðun.
aukaverkun
Þrátt fyrir að O6-BG hafi tilhneigingu til að auka virkni krabbameinslyfjameðferðar, getur notkun þess valdið margvíslegum almennum aukaverkunum, aðallega með eftirfarandi þáttum:
Blóðfræðileg eiturhrif
Það getur aukið eituráhrif á beinmerg alkýlerandi efna, sem leiðir til fækkunar hvítra blóðkorna og blóðflagna. Til dæmis, þegar það er notað ásamt temózólómíði, geta sjúklingar fundið fyrir daufkyrningafæð (tíðni u.þ.b. 30% -50%) og blóðflagnafæð (u.þ.b. 20% -40%) og í alvarlegum tilfellum gæti þurft að seinka meðferð eða aðlaga skammta. Langtímanotkun getur valdið blóðleysi vegna hömlunar á framleiðslu rauðra blóðkorna, sem kemur fram sem þreyta og svimi, og reglulegt eftirlit með blóðrauðagildum er nauðsynlegt.
Viðbrögð meltingarfæra
Ógleði og uppköst: algengt í samsettri meðferð með krabbameinslyfjum, með tíðni um 40% -60%, getur tengst lyfjaörvun á slímhúð meltingarvegar eða miðtaugakerfi.
Óeðlileg lifrarstarfsemi: Fáir sjúklingar geta fundið fyrir hækkuðum transamínasagildum (ALT/AST ↑), sem bendir til lifrarfrumuskemmda og þarfnast reglubundins eftirlits með lifrarstarfsemi. Verkunarháttur: Alkýleringarefni skaða beint slímhúð frumna í meltingarvegi; Aukið efnaskiptaálag á lifur leiðir til streitu í lifrarfrumum.
Heimildir
Kreklau EL, Kurpad C, Williams DA, o.fl. Langvarandi hömlun á MGMT í æxlisfrumum úr mönnum með 6 OBenzylguanine in vitro og in vivo[J]. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1999, 291(3): 1042-1049. PMID: 10565851.
Blumenthal D T. III. stigs rannsókn á geislameðferð ásamt 6 OBenzylguanine og BCNU á móti RT og BCNU eingöngu í nýgreindum glioblastoma[J]. International Journal of Clinical Oncology, 2015, 20(4): 650-658. DOI: 10.1007/s10147-014-0769-0.
Tintoré M, Grijalvo S, Fàbrega C, o.fl. Nýmyndun fákirna sem bera flúrljómandi merkt O6-alkýlgúanín til að mæla MGMT virkni[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25(22): 5208-5211. DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.09.065.
Wang L, Zhang Y, Liu H. 6 OBenzylguanine eykur efnanæmi krabbameinsfrumna í brisi með því að hindra MGMT-miðlaða DNA viðgerð[J]. Chinese Journal of Clinical Oncology, 2020, 47(8): 415-421. (á kínversku)
Quinn JA, Jiang SX, Reardon DA, o.fl. II. stigs rannsókn á temozolomide ásamt 6 OBenzylguanine hjá fullorðnum með endurtekið, temozolomide-ónæmt illkynja glioma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2009, 27(8): 1262-1267. DOI: 10.1200/JCO.2008.18.8417.
Algengar spurningar
Þetta efnasamband birtist sem hreint hvítt kristallað fast efni við hefðbundnar aðstæður við stofuhita. Það hefur þétta og stöðuga innri sameindastillingu, sem sýnir miðlungs leysni í fjölbreyttum skautuðum lífrænum leysum, ásamt framúrskarandi eðlisfræðilegum stöðugleika. Þegar það er geymt í venjulegu varðveisluumhverfi getur efnið stöðugt haldið upprunalegu eðlisfræðilegu formi sínu og eðlislægum eiginleikum án þess að burðarvirki eða gæði rýrni.
Það virkar sem mikilvæg afleiða milliefni kjarnsýru með hátt notkunargildi. Það er aðallega notað á fjölbreyttum sviðum, þar á meðal líffræðilegum grunnrannsóknum, lyfjafræðilegri rannsókn á æxlum og erfðafræði-tengdri tilraunagreiningu. Þar að auki virkar það sem ómissandi grundvallarhráefni fyrir rannsóknir og þróun markvissra virkra efna sem notuð eru í krabbameinsmeðferð gegn-.
Þetta efnasamband er með áberandi bensýl-skiptan virka uppbyggingu sem er þétt bundin við grunngúanín sameindabeinagrindina og gefur henni áberandi og öfluga efnahvarfsemi. Það getur tekið virkan þátt í-sértækri byggingarbreytingu með mikilli nákvæmni og millisameindatengingarviðbrögðum sem miða að kjarnsýrulífsameindum. Á sama tíma er það fær um að stjórna og hagræða eðlislægum líffræðilegum eiginleikum á sveigjanlegan hátt, stilla viðeigandi lífvirknistyrk á hæfilegan hátt til að mæta margvíslegum og flóknum hagnýtum kröfum í lífefnafræðilegum könnun, sameindalíffræðirannsóknum og lífrænum gerviefnaframleiðslusviðum.
Nauðsynlegt er að loka fullunna vörunni vel og setja hana á köldu og þurru geymslusvæði, halda henni algjörlega í skjóli fyrir miklu beinu sólarljósi og sterku ljósi. Við daglega varðveislu ætti efnið að vera fjarri röku lofti, háum-hitaumhverfi og ýmsum ætandi efnafræðilegum efnum, til að koma í veg fyrir breytingar á innri sameindabyggingu og óafturkræfri gæðarýrnun. Vísindalegar og staðlaðar geymsluaðferðir geta vel viðhaldið eðlislægri stöðugri líffræðilegri virkni og upprunalegum háum efnafræðilegum hreinleika og tryggt áreiðanlega gæðaafköst í langvarandi -varðveislu og hagnýtri notkun.
maq per Qat: 6-o-benzylguanine cas 19916-73-5, birgjar, framleiðendur, verksmiðja, heildsölu, kaup, verð, magn, til sölu