6-O-bensýlgúanín(BG) er mikilvægt efnaefni, sem er hvítt duftkennt fast efni með tiltölulega stöðugri kristalbyggingu. Sameindaformúlan er C12H11N5O og CAS númerið er 19916-73-5. Það hefur ákveðinn leysni í metanóli, með leysni upp á 20 mg/ml. Að auki er það leysanlegt í DMF (N, N-dímetýlformamíði) en óleysanlegt í vatni. Það hefur fjölbreytt úrval af forritum á sviði læknisfræði og lífefnafræði. Það er gúanín hliðstæða og hemill á DNA viðgerðarensím O6 alkýl gúanín DNA alkýl transferasa (MGMT/AGT). Sem AGT hvarfefni er bensýlhópur þess fluttur yfir í cysteinleifarnar í AGT, sem gerir AGT óafturkræft og kemur í veg fyrir viðgerðir á DNA. Það getur framkallað apoptosis æxlisfrumna og hefur virkni gegn æxli.
|
|
|
|
Efnaformúla |
C12H11N5O |
|
Nákvæm messa |
241.10 |
|
Mólþyngd |
241.25 |
|
m/z |
241.10 (100.0%), 242.10 (13.0%), 242.09 (1.8%) |
|
Frumefnagreining |
C, 59.74; H, 4.60; N, 29.03; O, 6.63 |
Það eru ýmsar aðferðir til að mynda6-O-bensýlgúanín, og mismunandi tilbúnar leiðir hafa mismunandi kosti og galla. Við val á viðeigandi myndunaraðferð þarf að huga að þáttum eins og framboði hráefna, mildi hvarfskilyrða, hreinleika og afrakstur vörunnar. Þessi grein mun kynna nokkrar algengar aðferðir til að búa til O-6-bensýlgúanín og veita nákvæma útskýringu á nýmyndunaraðferðum þeirra og skrefum.
tegundir af CNC vinnslu
Lorem ipsum dolor sit amet consectetur adipisicing elit.
Myndunaraðferð
1.1 Hráefni og hvarfefni
2-Amínó-6-klórpúrín (ACP)
Tríetýlendiamín (DABCO)
Bensýlalkóhól
Natríumhýdríð
Hvatar (eins og fasaflutningshvatar)
1.2 Skref til myndunar
(1)
Að hvarfa 2-amínó-6-klórpúrín við tríetýlendiamín til að mynda DABCO púrín milliefni. Þetta þrep hvarfsins er venjulega framkvæmt við vatnsfríar aðstæður til að forðast áhrif raka á hvarfið.
(2)
Framkvæma núkleófíla skiptihvarf milli DABCO púrín milliefnis og bensýlalkóhóls undir hvata natríumhýdríðs til að mynda O-6-bensýlgúanín. Þetta skref hvarfsins krefst venjulega upphitunar til að stuðla að framgangi hvarfsins, en stjórna hvarftíma og hitastigi til að forðast myndun aukaafurða.
1.3 Myndunarkerfi
Verkunarháttur þessarar nýmyndunaraðferðar felur aðallega í sér kjarnasækin skiptihvörf. Í fyrsta skrefinu virkar tríetýlendiamín sem basi til að fjarlægja klóratómið af 2-amínó-6-klórpúríni og myndar millistigið DABCO púrín. Í öðru skrefi virkar hýdroxýlhópur bensýlalkóhóls sem kjarnafíkill til að ráðast á köfnunarefnisatómið í DABCO púrín milliefninu og myndar O-6-bensýlgúanín og samsvarandi brottfararhóp.
1.4 Vöruhreinsun
Eftir að hvarfinu er lokið er hráafurðin fengin með skrefum eins og síun, þvotti og þurrkun. Síðan var hráafurðin hreinsuð með aðferðum eins og súluskiljun og endurkristöllun til að fá há-hreinleika O-6-bensýlgúaníns.
2.1 Hráefni og hvarfefni
6-klórgúanín
Bensýlalkóhól
Hvatar (eins og fasaflutningshvatar)
Alkalí (eins og natríumhýdroxíð)
2.2 Skref til myndunar
(1)
Að hvarfa 6-klórgúanín við bensýlalkóhól í viðurvist hvata og basa til að framleiða O-6-bensýlgúanín. Þetta skref hvarfsins þarf venjulega að fara fram við hitunar- og hræringarskilyrði til að stuðla að framgangi hvarfsins.
(2)
Eftir að hvarfinu er lokið er hráafurðin fengin með skrefum eins og síun, þvotti og þurrkun. Síðan var hráafurðin hreinsuð með aðferðum eins og súluskiljun og endurkristöllun til að fá há-hreinleika O-6-bensýlgúaníns.
2.3 Myndunarkerfi
Verkunarháttur þessarar nýmyndunaraðferðar felur aðallega í sér staðgönguviðbrögð. Í hvarfinu virkar hýdroxýlhópur bensýlalkóhóls sem núkleófíl til að ráðast á klóratómið í 6-klórgúaníni og myndar O-6-bensýlgúanín og samsvarandi brottfararhóp. Tilvist hvata og basa getur flýtt fyrir hvarfinu og aukið afrakstur afurða.
2.4 Vöruhreinsun
Svipað og ofangreind aðferð er þörf á hreinsun á hráafurðinni eftir að hvarfinu er lokið. Háhreint O-6-bensýlgúanín er hægt að fá með aðferðum eins og súluskiljun og endurkristöllun.
Til viðbótar við tvær algengar nýmyndunaraðferðir sem nefnd eru hér að ofan, eru aðrar aðferðir til að búa til O-6-bensýlgúanín. Til dæmis er hægt að búa til O-6-bensýlgúanín með skiptihvarfi milli 6-klórgúaníns og bensýlbrómíðs í viðurvist basa, eða með því að breyta 6-klórgúaníni fyrst í samsvarandi alkóhól eða aldehýð og þétta það síðan með bensýlhalíðum. Þessar aðferðir hafa hver sína kosti og galla og þarf að gæta jafnvægis á sértæku vali út frá tilraunaaðstæðum og kröfum.
Byggingarhönnun og skipulagning cepteur sint occaecat cupidatat proident, tekin yfir alla sál mína, eins og þessir ljúfu vormorgna sem ég nýt með öllu mínu...Byggingarhönnun og skipulagning cepteur sint occaecat cupidatat proident, tekinn yfir alla sál mína, eins og þessir ljúfu morgna vorsins sem ég nýt með öllu mínu Loretpsum, lorectum situr. Adipisicing elit,sed do eiusmod tempor incididunt labore et dolore magna aliqua. það enim ad minim veniam.
Byggingarhönnun og skipulagning cepteur sint occaecat cupidatat proident, tekin yfir alla sál mína, eins og þessir ljúfu vormorgna sem ég nýt með öllu mínu...Byggingarhönnun og skipulagning cepteur sint occaecat cupidatat proident, tekinn yfir alla sál mína, eins og þessir ljúfu morgna vorsins sem ég nýt með öllu mínu Loretpsum, lorectum situr. Adipisicing elit,sed do eiusmod tempor incididunt labore et dolore magna aliqua. það enim ad minim veniam.
Samanburður og val á myndunaraðferðum
Mismunandi nýmyndunaraðferðir O-6-bensýlgúaníns hafa mismunandi kosti og galla. Til dæmis hefur nýmyndunaraðferðin með því að nota 2-amínó-6-klórpúrín sem hráefni kosti þess að auðvelt sé að fá hráefni og vægar hvarfaðstæður, en gæti þurft flóknari hreinsunarskref. Nýmyndunaraðferðin sem notar 6-klórgúanín sem hráefni getur haft meiri ávöxtun og einfaldari hreinsunarþrep, en það getur verið tiltölulega erfitt að fá hráefnið.
Þegar þú velur nýmyndunaraðferð þarf að huga að eftirfarandi þáttum:
Auðvelt aðgengi að hráefnum:
Að velja nýmyndunaraðferðir með hráefnum sem eru aðgengileg og ódýr- getur lækkað framleiðslukostnað og bætt efnahagslegan ávinning.
01
Væg viðbragðsskilyrði:
Að velja nýmyndunaraðferð með vægum og auðvelt að stjórna hvarfskilyrðum getur dregið úr myndun aukaafurða- og bætt hreinleika vörunnar.
02
Afrakstur og hreinleiki vörunnar:
Að velja nýmyndunaraðferð með mikilli ávöxtun og góðan hreinleika getur bætt gæði og markaðs samkeppnishæfni vörunnar.
03
Flækjustig myndun skrefa:
Að velja nýmyndunaraðferð með einföldum og auðveldum í notkun nýmyndunarþrepum getur bætt framleiðslu skilvirkni og dregið úr framleiðslukostnaði.
04
Að teknu tilliti til ofangreindra þátta, hentug myndun aðferð fyrir6-O-bensýlgúanínhægt að velja út frá raunverulegum þörfum.
Í-dýpt sundrun sameindakerfisins
Kjarna sameindakerfi: óafturkræf óvirkjun MGMT, hindra DNA viðgerð
Undirlagssamkeppni og samgild breyting
6-O-bensýlgúanín(O6BG), sem gúanín hliðstæða, binst samkeppnishæft við DNA viðgerðarensím MGMT (O6-alkýlgúanín DNA alkýltransferasa) með því að líkja eftir uppbyggingu DNA skemmdarstaðarins (O6-alkýlgúanín).
Lykilviðbrögð: Bensýlhópur O6BG er fluttur yfir í cysteinleifarnar (Cys145) MGMT og myndar samgilt tengi sem leiðir til óafturkræfra óvirkjunar ensímsins.
Ensímhreyfifræði: Þetta hvarf er eitt hvataferli og hver sameind af MGMT getur aðeins gert eina sameind af O6BG óvirkt, sem leiðir til „sjálfsvígshömlunar“.
Lokar á DNA viðgerðarferli
MGMT er eina ensímið í frumunni sem gerir beint við O6-alkýlgúanínskemmdum. Óvirkjun þess leiðir til:
Uppsöfnun á skemmdum á alkýlerandi efni: svo sem temózólómíð (TMZ), krabbameinslyf framkalla O6-metýlgúanín sem ekki er hægt að gera við, sem leiðir til DNA misræmis (pörun við týmín).
Frumuhringsstöðvun: DNA skemmdir virkjar p53 boðleiðina, framkallar frumuhringsstopp (G2/M fasa) eða frumudauða.
Tilbúin banvæn áhrif: Í MGMT-skorti æxlum getur O6BG ásamt alkýlerandi efnum valið drepið krabbameinsfrumur á meðan eðlilegar frumur verða fyrir minni áhrifum vegna minni MGMT tjáningar.
Fjölvíddar sannprófun æxlishemjandi virkni
In vitro tilraunagögn
Frumlínunæmi: L3.6pl krabbameinsfrumur í brisi sýna skammtaháða-flóðsmátt fyrir O6BG (50 ug/mL, 48 klst.), með IC50 upp á 50 ug/mL.
Prótein tjáningarstjórnun:
Niður-stjórnun: MGMT, frumuhringsprótein B1/B2/A, p53, Ki-67 (útbreiðslumerki);
Upp-stjórnun: p21 (frumuhringshemill prótein), cýtókróm C, Caspase-9 (apoptosis execution prótein);
Niðurbrot: PARP1 (DNA viðgerðarprótein).
Hömlun á umritunarstigi: O6BG dregur verulega úr mRNA tjáningu MGMT og hindrar myndun þess.
In vivo dýralíkön
Briskrabbamein xenograft líkan: Naktar karlkyns mýs voru sprautaðar í kviðarhol með O6BG (100 ug) ásamt gemcitabini (100 mg/kg) daglega. Eftir 35 daga var miðgildi æxlisrúmmáls og þyngd verulega minnkað.
Næmandi áhrif krabbameinslyfjameðferðar: O6BG eykur næmi briskrabbameinsfrumna fyrir gemcítabíni þrisvar sinnum, aðferðin felur í sér hömlun á MGMT-miðlaðri DNA viðgerð.
Forklínískar rannsóknir
Neuroblastoma líkan: O6BG eykur -æxlisvirkni TMZ + irinotecan, lengir lifun.
Viðnám viðnám: Með því að hindra MGMT sigrar O6BG viðnám æxlisfrumna gegn alkýlerandi efnum og endurheimtir virkni krabbameinslyfjameðferðar.
Í-dýpt greining á sameindabyggingu og lyfjafræðilegum tengslum
Byggingargrundvöllur
Efnaformúla: C12H11N5O, mólþyngd 241,25;
Lykilhópar: Bensóýloxý (-OCH2Ph) sem alkýlerandi efni sem líkir eftir 2-amínópúrín beinagrind sem gefur DNA basalíka uppbyggingu.
Leysni: 48 mg/ml í DMSO, 12 mg/ml í etanóli, óleysanlegt í vatni, krefst undirbúnings stofnlausnar með lífrænum leysi.
Samband með uppbyggingu virkni (SAR)
Nauðsyn bensýlbreytinga: Vatnsfælni bensýlhópsins eykur bindisækni við virka stað MGMT, aðrir skiptihópar (eins og metýl) draga verulega úr hamlandi virkni.
Stífleikakrafa púrínhringsins: Að halda púrínbyggingunni er lykillinn að því að viðhalda hamlandi virkni MGMT, hringopnun eða útskipting leiðir til taps á virkni.
Horfur um klíníska notkun og áskoranir Stækkun ábendinga
Vísbendingar Stækkun
Samsett lyfjameðferð: O6BG hefur farið í klínískar rannsóknir til að auka virkni TMZ gegn glioblastoma og sortuæxlum.
Markviss meðferð: Þróaði MGMT promotor metýleringargreiningarsett til að bera kennsl á O6BG-viðkvæma hópa.
Vélbúnaður viðnám
MGMT oftjáning: Sum æxli endurheimta MGMT virkni með mögnun gena eða stjórnun á erfðaerfðafræði, sem krefst samsetningar við erfðafræðilega hemla (td DNMT hemla).
Compensatory Repair Pathways: Jöfnunaráhrif kirnisbrotsviðgerðar (NER) eða mismatch repair (MMR) geta dregið úr virkni O6BG.
Hagræðing öryggis
Meðhöndlun eiturverkana: O6BG sýndi gott þol í dýrarannsóknum, en nauðsynlegt er að fylgjast með hugsanlegum aukaverkunum eins og beinmergsbælingu.
Afhendingarkerfi: Nanóagna- eða fituhlífunartækni getur aukið O6BG miðun og dregið úr almennri útsetningu.
aukaverkun
Þrátt fyrir að O6-BG hafi tilhneigingu til að auka virkni krabbameinslyfjameðferðar, getur notkun þess valdið margvíslegum almennum aukaverkunum, aðallega með eftirfarandi þáttum:
Blóðfræðileg eiturhrif
Það getur aukið eituráhrif á beinmerg alkýlerandi efna, sem leiðir til fækkunar hvítra blóðkorna og blóðflagna. Til dæmis, þegar það er notað ásamt temózólómíði, geta sjúklingar fundið fyrir daufkyrningafæð (tíðni u.þ.b. 30% -50%) og blóðflagnafæð (u.þ.b. 20% -40%) og í alvarlegum tilfellum gæti þurft að seinka meðferð eða aðlaga skammta. Langtímanotkun getur valdið blóðleysi vegna hömlunar á framleiðslu rauðra blóðkorna, sem kemur fram sem þreyta og svimi, og reglulegt eftirlit með blóðrauðagildum er nauðsynlegt. Óvirkjun MGMT leiðir til viðgerðarröskunar á DNA skemmdum og alkýlerandi efni skemma enn frekar blóðmyndandi stofnfrumu DNA, sem veldur frumufrumumyndun eða skiptingarstöðvun.
Viðbrögð meltingarfæra
Ógleði og uppköst: algengt í samsettri meðferð með krabbameinslyfjum, með tíðni um 40% -60%, getur tengst lyfjaörvun á slímhúð meltingarvegar eða miðtaugakerfi.
Óeðlileg lifrarstarfsemi: Fáir sjúklingar geta fundið fyrir hækkuðum transamínasagildum (ALT/AST ↑), sem bendir til lifrarfrumuskemmda og þarfnast reglubundins eftirlits með lifrarstarfsemi.
Vélbúnaður: Alkýleringarefni skaða beint slímhúð frumna í meltingarvegi; Aukið efnaskiptaálag á lifur leiðir til streitu í lifrarfrumum.
Taugaeiturhrif
Einkenni frá miðtaugakerfi: þar á meðal höfuðverkur, svimi og syfja (með tíðni um það bil 10% -20%), sem getur tengst inngöngu lyfja í blóð-heilaþröskuldinn eða uppsöfnun umbrotsefna.
Úttaugakvilli: Langtímanotkun getur valdið dofa og náladofa í höndum og fótum (með lágri tíðni um 5% -10%) og huga skal að óeðlilegri taugaleiðnistarfsemi.
Vélbúnaður: Hömlun á viðgerð á skemmdum á DNA leiðir til frumudauða í taugafrumum; Bein eiturhrif lyfja eða umbrotsefna á taugavef.
Ofnæmisviðbrögð
Húðofnæmi: kemur fram sem útbrot, kláði (tíðni u.þ.b. 5% -15%) og í alvarlegum tilfellum getur ofsakláði eða flögnunarhúðbólga komið fram.
Altækt ofnæmi: Í mjög sjaldgæfum tilfellum getur það valdið öndunarerfiðleikum, ofsabjúg eða bráðaofnæmi (tíðni<1%), requiring immediate discontinuation of medication and emergency treatment.
Vélbúnaður: Lyfið virkar sem hapten og binst próteinum í líkamanum til að mynda fullkomið mótefnavaka, sem kallar fram IgE miðlað ofnæmisviðbrögð af tegund I.
maq per Qat: 6-o-benzylguanine cas 19916-73-5, birgjar, framleiðendur, verksmiðja, heildsölu, kaup, verð, magn, til sölu