Tadalafil sítrat duft(kjarnahluti tadalafil), grátt-hvítt kristallað duft, hefur oft tvær forskriftir: tadalafil duft og tadalafil magnduft. Það er sértækur og afturkræfur hemill á hringlaga gúanósínmónófosfat (CGMP)-sértækan fosfódíesterasa 5 (PDE5). Þegar kynörvun leiðir til staðbundinnar losunar köfnunarefnisoxíðs, er PDE5 hamlað af tadalafil, sem eykur magn cGMP í getnaðarsvampnum, sem leiðir til slökunar á sléttum vöðvum, blóðflæðis inn í getnaðarliminn og stinningu, svo sem kynlausrar örvunar. Stærsti markaðurinn fyrir hrátt tadalafil duft er aðallega UAS.
|
Efnaformúla |
C28H27N3O11 |
|
Nákvæm messa |
581 |
|
Mólþyngd |
582 |
|
m/z |
581 (100.0%), 582 (30.3%), 583 (2.7%), 583 (2.3%), 583 (1.7%), 582 (1.1%) |
|
Frumefnagreining |
C, 57.83; H, 4.68; N, 7.23; O, 30.26 |
|
Formfræðileg |
duft |
|
Litur |
hvítt til drapplitað |
|
Bræðslumark |
298-300 gráður C |
|
Suðumark |
679,1 ± 55,0 gráður (spáð) |
|
Þéttleiki |
1,51 ± 0,1 g/cm3 (spáð) |
|
Geymsluskilyrði |
Lokað í þurru, 2 – 8 gráður |
|
leysni |
leysanlegt 20 mg/ml |
|
Sýrustigsstuðull (pKa) |
16,68 ± 0,40 (spáð) |
|
Blampapunktur |
2 gráður |
Sjónvirkni [ ] / D + 68 að + 78 gráðu , c=1 í klóróformi-d , viðvörunarorð Hætta , Hættulýsing H225-H302 + H312 + H332-H319-H315-H335 , Hættumerki, Hættumerki F, Hættumerki / Hættumerki F, Hættumerki / H225-0 21 / 22-36 , Öryggisleiðbeiningar 16-36 / 37 , WGK Germany 3 , RTECS UQ4431050
Við erum birgirTadalafil sítrat duft.
Athugasemd: BLOOM TECH(síðan 2008), ACHIEVE CHEM-TECH er dótturfyrirtæki okkar.
Skrefin til að búa til tadalafil úr D-tryptófani og efnasambandi með formúlu 1 eru sem hér segir:
Í fyrsta lagi
Hvarfðu D-tryptófan og formúlu 1 við basískt hvarfefni (eins og natríummetanlausn). Þetta mun afprótóna karboxýlhópana í D-tryptófani og mynda samsvarandi neikvæðar jónir.
Efnajafna: C11H12N2O2+NaCH3→ D tryptófan anjón+CH3Na
Næst
Mynduðu neikvæðu jónirnar af D-tryptófans eru hvarfastar við virkt rafsækið hvarfefni eins og karben eða nítrítklóríð. Þetta skref er kallað Cope elimination. Í þessu skrefi verður einu vetnisatómi í neikvæðu jóninni skipt út fyrir rafsækið hvarfefni sem myndar milliefni.
Efnajafna: D tryptófan anjón+CH2=C=O → millistig
Þrír
Haltu áfram í næsta skref hvarfsins, hvarfðu milliefnið við annað rafsækið hvarfefni (eins og bensýlmagnesíumbrómíð) til að mynda forvera markafurðarinnar.
Efnajafna: Millistig+CH2PhMgBr → Tadalafil forveri
Að lokum,
Röð verndandi/afverndandi viðbragða voru gerðar á forvera tadalafils til að mynda loka tadalafil efnasambandið. Þessi skref fela í sér vernd hýdroxýlhópa (með því að nota verndarhópa eins og trímetýlsílýl), verndun amínóhópa (með því að nota verndarhópa eins og p-metoxýfenýlmetýl) og afverndun karboxýlhópa (með því að nota basísk vatnsrofsefni).
Að lokum, eftir röð efnahvarfa og verndar/afverndunarskrefum, er hægt að breyta D-tryptófani og formúlu 1 í tadalafil til að fá markvöruna.
Uppspretta ólífrænna óhreininda í Tadalafil Citrate Powder: „minnisberi“ framleiðslukeðjunnar
Tadalafil sítrat dufter sértækur fosfódíesterasa 5 (PDE5) hemill og sítratform hans (Tadalafil Citrate) er kjarnalyfjaþáttur til að meðhöndla ristruflanir (ED) og lungnaslagæðaháþrýsting (PAH). Hins vegar hafa hugsanleg ólífræn óhreinindi í duftsamsetningu þess ekki aðeins áhrif á hreinleika lyfsins heldur geta þau einnig orðið blindur blettur í gæðaeftirliti í gegnum „minnisáhrif“ framleiðslukeðjunnar.
Hráefnisöflun: „tvískipt vörumerki“ á náttúrulegum og tilbúnum hráefnum
Steinefnamengun náttúrulegra hráefna
Sum lykilmilliefni í myndun tadalafils, eins og 3,4-metýlendíoxýbensósýrumetýlester, geta komið úr náttúrulegum plöntuþykkni. Til dæmis er Safrol sem unnið er úr piparplöntum undanfari fyrir myndun metýlendíoxýbygginga, en náttúrulegar plöntur innihalda oft steinefnaóhreinindi eins og kalsíum, magnesíum og járn. Ef þú tekur piparplöntunarstöðina í Nagpur, Indlandi sem dæmi, er járninnihald jarðvegsins allt að 2,5% -3,8%, sem leiðir til 0,05% -0,1% afgangs járnjónahlutfalls í útdrættinum. Þessar málmjónir geta myndað stöðugar fléttur í síðari myndun, sem erfitt er að fjarlægja með hefðbundnum hreinsunarskrefum.
Hvataleifar í tilbúnu hráefni
Í efnamyndunarleiðinni hefur val á hvata bein áhrif á litróf ólífrænna óhreininda. Til dæmis eru palladíum kolefni (Pd/C) eða Raney nikkel (Raney Ni) oft notuð sem vetnunarhvatar við smíði pýridínindólhringsins úr Tadalafil kjarna. Lotuskrár frá innlendu lyfjafyrirtæki sýna að Pd/C hvati (5% hleðsla) hefur afgangs palladíuminnihald upp á 0,002% -0,005% eftir hvarf, sem er langt umfram þungmálmamörk fyrir lyfjablöndur til inntöku í ICH leiðbeiningum (Pd minna en eða jafnt og 10 ppm). Að auki má setja álóhreinindi (frá húðinni á innri vegg eimingarturnsins) inn á meðan á endurheimt leysiefnisins stendur. Álinnihaldið í lotu af N,N-dímetýlformamíði (DMF) endurheimtarlausn náði 0,3 mg/L.
Myndunarferli: sameindafótspor hvarfbrauta
Með afurðum oxunar-afoxunarhvarfa
Lykilþrepin í myndun Tadalafils eru meðal annars oxun indólhringsins og minnkun pýridínhringsins. Til dæmis, í því ferli að breyta 3,4-metýlendíoxýbensósýru metýlesteri í indólón, getur notkun mangandíoxíðs (MnO ₂) sem oxunarefni leitt til myndun leifar af lággildisoxíðum af mangani (Mn ∝ O ₄). Tilbúnar gögn á ákveðnum rannsóknarstofukvarða sýna að þegar skammtur af MnO ₂ er 1,2 sinnum fræðilega magnið, nær afgangsmanganinnihald vörunnar 0,008%. Að auki, í Raney nikkelhvötuðu vetnunarviðbrögðum, getur slit nikkelagna komið fyrir nikkelóhreinindum á nanóskala og aðgengi þeirra er 3-5 sinnum hærra en magn nikkels.
Saltleifar frá þéttingarhvörfum
Pólýfosfat (PPA) er oft notað sem þéttiefni þegar smíðað er pýrazínindól beinagrind Tadalafils. Eftir hvarfið þarf að fjarlægja PPA með vatnsþvotti, en fosfatjónir (PO ₄³ ⁻) geta myndað óleysanleg fosfatútfelling með kalsíum- og magnesíumjónum. Gögn úr tilraunalotu sýndu að án þess að hámarka þvottaskilyrðin náði afgangsmagn kalsíumfosfats í vörunni 0,02%. Að auki, þegar natríumhýdríð (NaH) er notað sem basa, getur leifar natríumklóríðs (NaCl) myndast og leysni þess hefur verulega áhrif á hitastig, sem gerir það auðvelt að hylja í kristalla vörunnar við lág-kristöllunarþrep.
Millistjórnun: „síublindur blettur“ í hreinsunarferlinu
Óhreinindaflutningur í endurkristölluðum leysi
Hreinsun á Tadalafil milliefni er oft náð með endurkristöllun, en val á leysi hefur bein áhrif á skilvirkni ólífrænna óhreininda. Til dæmis, þegar notuð eru etanólvatnsblönduð leysiefni, geta klóríðjónir (Cl ⁻) í vatninu komið frá tæringu á leiðslum eða ófullkominni endurnýjun jónaskiptaresíns. Lotuskrá frá lyfjafyrirtæki sýnir að þegar ekki er stjórnað á klórinnihaldi í vatnslindinni nær afgangsmagn klóríðjóna í endurkristölluðu vörunni 0,05%, langt umfram lyfjaskrármörk (Cl ⁻ Minna en eða jafnt og 0,01%). Að auki geta kísilóhreinindi (frá eimingarturnspakkningum) komið fyrir í endurheimtarferli leysis og afgangsmagn þeirra er í jákvæðri fylgni við fjölda endurheimta.
Pökkunarmengun í súluskiljun
Kísilgel súluskiljun er algeng aðferð til að hreinsa Tadalafil milliefni, en kísilgel fylliefni geta sett inn málmóhreinindi eins og ál og járn. Rannsókn bar saman óhreinindisróf mismunandi tegunda kísillhlaups og komst að því að álinnihald í innlendu kísilgeli náði 50 ppm, sem leiddi til 0,001% aukningar á álleifum í vörunni. Að auki getur hreyfanlegur fasi sem notaður er í litskiljunarferlinu (eins og díklórmetan metanól) leyst upp málmjónir á yfirborði kísilhlaups og myndað leysanleg óhreinindi.
Undirbúningsvinnsla: samlegðaráhrif hjálparefna og búnaðar
Framlag ólífrænna óhreininda í hjálparefnum
Val á hjálparefnum hefur bein áhrif á magn ólífrænna óhreininda íTadalafil sítrat duftsamsetningar. Til dæmis, þegar notaður er örkristallaður sellulósa (MCC) sem fylliefni, getur natríumhýdroxíð (NaOH) sem notað er í MCC framleiðsluferlinu haldið natríumjónum (NaE). Natríuminnihald í MCC vörum frá ákveðnum birgi náði 0,01%, sem leiddi til 0,002% aukningar á natríumleifum í samsetningunni. Að auki, þegar magnesíumsterat (MgSt) er notað sem smurefni, getur sveifla magnesíuminnihalds þess (staðlað svið 4,0% -5,5%) leitt til magnesíumóhreininda og magnesíumleifarinnihald í ákveðinni lotu af samsetningum getur náð 0,005%.
Slit og tæringu framleiðslutækja
Efnisval á undirbúningsvinnslubúnaði skiptir sköpum til að stjórna ólífrænum óhreinindum. Til dæmis geta kjarnaofnar úr ryðfríu stáli losað króm- og nikkeljónir við súr skilyrði (eins og sítrónusýruupplausn). Langtíma eftirlitsgögn frá lyfjafyrirtæki sýna að eftir 5 ára notkun jókst krómafgangur í afurð 316L ryðfríu stáli kjarnaofns úr 0,001% í 0,003%. Að auki getur sigtið sem notað er í blautu kornunarferlinu (svo sem 30 möskva ryðfríu stáli sigti) myndað málmagnir vegna núnings og afgangsmagnið er í jákvæðri fylgni við notkunartíma sigtisins.
Lokapróf: aðferðafræðilegar takmarkanir og hætta á „falskum neikvæðum“
Blindir blettir hefðbundinna greiningaraðferða
Í núverandi lyfjaskrá byggir greining á ólífrænum óhreinindum í Tadalafil aðallega á frumeindagleypnirófsgreiningu (AAS) og inductively coupled plasma mass spectrometrie (ICP-MS). Hins vegar hafa þessar aðferðir lítið næmni til að greina óhreinindi á nanóskala eins og nikkel nanóagnir. Rannsókn sýnir að greiningarmörk ICP-MS fyrir nikkelagnir með kornastærð<50 nm is 0.1 ppm, while the actual residual amount may be lower than this value. In addition, traditional methods are difficult to distinguish the chemical forms of inorganic impurities (such as free nickel and nickel complexes), leading to bias in risk assessment.
Hermir eftir losun óhreininda í magasafa
Tadalafil efnablöndur þurfa að losa virk efni í umhverfi meltingarvegar, en ólífræn óhreinindi geta breytt leysni vegna pH-breytinga. Sem dæmi má nefna að kalsíumfosfat hefur minni leysni í magasýru (pH 1,2), en leysni þess eykst verulega í þarmavökva (pH 6,8). Ákveðin in vitro losunartilraun sýndi að blöndur sem innihalda kalsíumfosfat óhreinindi losa 15% hraðar í þarmavökva en hreinar vörur, sem gæti stafað af óhreinindum sem breyta kristallformi lyfsins eða yfirborðseiginleikum.
maq per Qat: tadalafil citrate duft cas 171596-29-5, birgja, framleiðendur, verksmiðja, heildsölu, kaupa, verð, magn, til sölu