Mýkófenólsýra CAS 24280-93-1

Mýcófenólsýraer lífvirkt efnasamband sem hægt er að nota í læknisfræði eftir esterun. Það gegnir lykilhlutverki í nýmyndun púríns sem ósamkeppnishæfur afturkræfur hemill inósínmónófosfat dehýdrógenasa (IMPDH). Upphaflega þróað sem forvera lyf fyrir mýcófenólat mofetíl til að bæta aðgengi þess til inntöku. Mycophenolate mofetil, nú almennt þekktur sem Mycophenolate mofetil (MMF), er esterform af mycophenolate mofetil og hefur verið mikið notað í klínískri starfsemi.

Umsóknin á sviði líffæraígræðslu er ein mikilvægasta notkun þess. Eftir líffæraígræðslu geta erlend líffæri sem ekki tilheyra upprunalegum vefjum mannslíkamans örvað ónæmiskerfið og valdið staðbundinni bólgu sem leiðir til höfnunarviðbragða. Með því að hindra útbreiðslu og virkni T- og B-frumna minnkar árás ónæmiskerfisins sem kemur í raun í veg fyrir höfnunarviðbrögð.

(2) Ígræðsla hjarta, lungna, lifur og annarra líffæra: Auk nýrnaígræðslu er það einnig mikið notað til ónæmisbælandi meðferðar á hjarta, lungum, lifur og öðrum líffærum eftir aðgerð. Það getur einnig dregið úr höfnunarviðbrögðum og bætt lifunartíðni ígræddra líffæra. Ekki aðeins er hægt að nota það til ónæmisbælandi meðferðar eftir líffæraígræðslu, heldur er það einnig hægt að nota til að meðhöndla ýmsa sjálfsofnæmissjúkdóma. Þessir sjúkdómar birtast venjulega sem langvinnir sjúkdómar sem krefjast langtímameðferðar og meðferðar.

(2) Sjögrens heilkenni: Sjögrens heilkenni er langvinnur bólgusjúkdómur sem tengist aðallega útkirtlum, sérstaklega munnvatns- og tárakirtlum. Það getur í raun bætt óþægileg einkenni eins og munnþurrkur og augu hjá sjúklingum með því að bæla óeðlilega árás ónæmiskerfisins á útkirtla og draga úr kirtilbólgu og óafturkræfum skemmdum.

(3) Iktsýki: Það er einnig hægt að nota sem viðbótarmeðferð við iktsýki, langvinnum sjálfsofnæmissjúkdómi sem einkennist af liðbólgu. Það bætir lífsgæði sjúklinga með því að hamla sérstaklega óeðlilegri útbreiðslu og virkni T- og B-frumna og dregur þannig úr liðbólgu, bólgu og vefjaskemmdum og seinkar framvindu liðskemmda.

(4) Aðrir sjálfsofnæmissjúkdómar: Til viðbótar við ofangreinda-sjúkdóma er einnig hægt að nota það til að meðhöndla ýmsa aðra sjálfsofnæmissjúkdóma, eins og pemphigus vulgaris, eldfasta rauða úlfa, immúnóglóbúlín A nýrnakvilla, æðabólga í smáæðum og psoriasis. Meðferð á þessum langvarandi sjálfsofnæmissjúkdómum krefst venjulega langvarandi-reglubundinnar lyfjagjafar og náið eftirlit með ástandsbreytingum og hugsanlegum aukaverkunum sjúklingsins er nauðsynlegt á meðferðartímabilinu til að stilla skammtinn í tíma. Auk ónæmisbælandi áhrifa hefur það einnig víðtæka-verkun eins og veirueyðandi, sveppalyf og krabbameinslyf. Þessir eiginleikar gera það mögulega dýrmætt til meðferðar á ýmsum sjúkdómum.

(2) Sveppaeyðandi áhrif: Það hefur einnig ákveðin hamlandi áhrif á suma sjúkdómsvaldandi sveppi og er hægt að nota til að aðstoða við meðferð sýkinga af völdum þessara sveppa. Hins vegar skal tekið fram að sveppaeyðandi virkni þess er tiltölulega veik og það þarf venjulega að sameina það með öðrum há-sveppalyfjum til að ná tilætluðum meðferðaráhrifum.

(3) Bakteríudrepandi áhrif: Það hefur einnig ákveðin hamlandi áhrif á fáa tiltekna bakteríur, en bakteríudrepandi litróf þess er tiltölulega þröngt og það er ekki áhrifaríkt gegn algengustu sjúkdómsvaldandi bakteríum. Þess vegna, í klínískri meðferð á bakteríusýkingum, er það venjulega notað sem viðbótarmeðferðarlyf til að aðstoða við að bæta lækningaáhrifin.

(4) Anti-krabbameinsáhrif: Undanfarin ár hafa viðeigandi rannsóknir komist að því að það hefur hugsanlega notkunargildi við meðferð á ákveðnum tegundum æxla. Það hefur gegn-krabbameinsáhrifum með því að hindra sérstaklega óeðlilega fjölgun og virkni æxlisfrumna og örva frumufrumur æxlisfrumna. Hins vegar er þörf á frekari -dýptarrannsóknum og klínískum rannsóknum varðandi sérstakt notkunarsvið þess, ákjósanlegan skammta og raunverulega lækningaáhrif í æxlismeðferð.

Gleypa í sig

Umbrot

MPA er umbrotið fyrir tilstilli úridín tvífosfat glúkósýltransferasa (UGT) í óvirkt mýkófenólat glúkúróníð (MPAG). Lifrin er virkasta líffærið fyrir UGT og aðalstaðurinn fyrir MPA umbrot.

Bullingham o.fl. kom í ljós að innan 1 klukkustundar eftir lyfjagjöf var plasmaþéttni MPAG lægri en MPA styrkur á sama tíma, en síðar var hann margfalt hærri. Meðal MPAGt1/2 er svipað og MPA, en heildar MPAGAUC er fjórum til fimm sinnum hærra en MPA, og að sama skapi er meðaltalsúthreinsunarhraði úr plasma fjórum til fimm sinnum lægri en MPA.

Seint á tíunda áratugnum, Shipkova o.fl. einangruðu tvö önnur umbrotsefni MPA úr blóði ígræðsluþega: mycophenlic acid acyl gluconic acid (AcMPAG) og mycophenlic acid phenyl gluconic acid (MPAG1s). MPAG1 hafa engin hamlandi áhrif á IMPDH og taka ekki þátt í ónæmissvörun; In vitro tilraunir hafa sýnt að AcMPAG getur hamlað raðbrigða manna IMPDH af tegund II (rh IMPDH-II) og bælt eitilfrumufjölgun (3,4). Á hinn bóginn getur AcMPAG tengst plasmapróteinum og öðrum stórsameindum með samgildum hætti, sem er talið vera ónæmis- og eiturverkun þeirra.

Enterohepatisk blóðrás

Fjöllyfjaónæmi tengt prótein 2 (MRP2) er tjáð á yfirborði lifrarfrumna og hlutverk þess er að skilja út innræn samtengingar og umbrotsefni lyfja í gall. Kobayashi o.fl. staðfest að útskilnaður í galli MPAG byggist á því að MRP2 sé lokið. Frítt MPA (fMPA) er einnig hvarfefni fyrir MRP2, en svo virðist sem MRP2 kjósi MPAG fram yfir MPA. Þegar gall fer í smágirni brotnar MPAG niður í MPA undir áhrifum örvera og endursogast inn í blóðrásina.

Þetta ferli er þekkt sem enterohepatic circulation (EHC) MPA, sem sýnir annan topp (minni en fyrsti toppurinn) sem kemur fram 6-12 klukkustundum eftir gjöf á lyfjatímaferlinum. Staðfest hefur verið að EHC getur aukið MPA-AUC að meðaltali um 37%. Rannsóknir hafa sýnt að MPAEHC áhrifin hafa marktæk áhrif á in vivo umbrot MMF. Þættir sem hafa áhrif á seytingu og útskilnað galls í líkamanum, eins og ristilbólga, niðurgangur og sýklalyf, geta breytt frásogsvirkni í þörmum og/eða fjölda örveru í þörmum, sem allir geta valdið verulegum breytingum á efnaskiptum MMF í lífinu.

Útrýma

MPAG skilst út og skilst út í þvag í gegnum nýrnapíplur. Inntöku geislamerkts MMF getur náð að fullu af gefnum skammti, 93% koma fram í þvagi og 6% í saur. Mest af því skilst út með þvagi í formi MPAG og mjög lítið magn skilst út með þvagi í formi MPA.

Shaw o.fl. telja að þrír þættir stjórni MPA úthreinsunarhraða: (1) UGT í lifur og meltingarvegi; (2)MPA-EHC; (3) MPA brautargengi. Þættir sem geta valdið verulegum breytingum á úthreinsunarhraða MPA eða eru tengdir því eru bráð eða langvinn nýrnabilun, samhliða ónæmisbælandi lyf eins og CsA og barksterar og tími eftir ígræðslu. Annar hugsanlegur þáttur er kynþáttamunur.

Ókeypis MPA

Bindingahlutfallið áMýkófenólsýratil albúmíns er um 97% og fMPA hjá stöðugum ígræðslusjúklingum er 1-3% af heildar MPA. Hömlun IMPDH og hömlun á mítógenörvuðum eitilfrumum er háð styrk fMPA. Eiginleikar bindingar við albúmín og sjúklingaþætti geta breytt fMPA og fMPA AUC marktækt.

Shaw o.fl. trúa því að mæling á óbundnu MPA styrk og heildar MPA styrk getur hjálpað til við að mæla útsetningu fyrir MPA og eftirfarandi þættir geta dregið verulega úr bindingarhraða MPA við albúmín: (1) sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi snemma eftir nýrnaígræðslu; (2) Sjúklingar með langvinna nýrnabilun; (3) Sjúklingar snemma eftir aðgerð eftir lifrarígræðslu; (4) Sjúklingar með lágt albúmín og/eða mikið bilirúbín. Í rannsókn á nýrnaígræðslu barna kom í ljós að fMPA AUC er mikilvægur þáttur sem veldur MMF tengdum aukaverkunum, með aukinni hættu á hvítfrumnafæð eða sýkingu þegar skammturinn er stærri en 0,4 mg/L.

Mýcófenólsýra (MPA) er náttúruleg vara með umtalsverða lyfjafræðilega virkni, upphaflega einangruð frá sveppum. Sem ónæmisbælandi lyf er það mikið notað í höfnunarmeðferð eftir líffæraígræðslu og hefur einnig ýmsa líffræðilega virkni eins og veirueyðandi, -æxlishemjandi og -bólgueyðandi áhrif. Uppgötvun MPA má rekja aftur til seint á 19. öld, þegar vísindamenn byrjuðu að rannsaka umbrotsefni sveppa. Árið 1893 einangraði ítalski vísindamaðurinn Bartolomeo Gosio fyrst efni með bakteríudrepandi virkni úr ræktunarmiðli Penicillium sveppa á meðan hann rannsakaði það.

Gosio uppgötvaði að efnið gæti hamlað vexti Bacillus anthracis, en vegna takmarkana í greiningartækni á þeim tíma gat hann ekki greint að fullu efnafræðilega uppbyggingu þess. Síðar var staðfest að þetta efni væri MPA, en vegna þess að rannsóknir Gosio hafa ekki náð almennri útbreiðslu eru hinir raunverulegu uppgötvendur MPA yfirleitt taldir vera síðari vísindamenn. Í upphafi 20. aldar, með þróun örverufræði og lífrænnar efnafræði, fóru vísindamenn að rannsaka kerfisbundið umbrotsefni sveppa.

Árið 1913 einangruðu bandarísku vísindamennirnir Alsberg og Black súrt efni úr ræktunarmiðli Penicillium stolonifera og nefndu það "mýcófenólsýra", sem þýðir "fenólsýra framleidd af sveppum". Þeir hafa fyrst lýst bakteríudrepandi eiginleikum þess, en nákvæm uppbygging þeirra hefur ekki enn verið ákveðin. Auðkenning efnafræðilegrar uppbyggingar MPA hefur gengið í gegnum langt ferli. Á fjórða og fimmta áratugnum, með þróun litskiljunartækni og litrófsgreiningar (svo sem útfjólubláa, innrauða og kjarnasegulómun), tókst vísindamönnum að greina uppbyggingu flókinna náttúruafurða nákvæmari.