Marbofloxacin vökvi

Bakteríu-DNA gyrasi, einnig þekktur sem tópóísómerasi af tegund II, er lykilensím í DNA-afritunar- og umritunarferlum baktería, með tveimur undireiningum A og B. Mabofloxacin verkar aðallega á A undireiningu ensímsins og hindrar virkni bakteríu-DNA gýrasa með því að búa til ternary DNA gyrase, topoiquinerase flókið af DNA, og topoiquinerase. Þessi áhrif trufla eðlilega afritun og umritun á DNA bakteríu, hindra myndun DNA og koma í veg fyrir að bakteríufrumur skiptist og dreifist eðlilega, sem leiðir að lokum til bakteríudauða.

Í Gram-neikvæðum bakteríum er DNA gýrasi aðalmarkmið mapófloxacíns. Til dæmis, fyrir flesta Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis og aðra Escherichia coli, getur mapofloxacin hamlað virkni DNA gyrasa þeirra á áhrifaríkan hátt, komið í veg fyrir endurmyndun DNA baktería og haft öflug bakteríudrepandi áhrif. Mabofloxacin getur einnig náð bakteríudrepandi áhrifum gegn Pasteurella multocida með því að hindra DNA gýrasa þess.

2. Hömlun á tópóísómerasa af gerð IV baktería

Auk tópóísómerasa af tegund II hefur mapófloxacín einnig hamlandi áhrif á tópóísómerasa af tegund IV í bakteríufrumum. Tópóísómerasi af tegund IV gegnir einnig mikilvægu hlutverki í DNA umbrotum baktería og hömlun á því með mapofloxacíni truflar enn frekar eðlilega lífeðlisfræðilega virkni DNA baktería og eykur bakteríudrepandi áhrif þess. Þessi hamlandi áhrif á marga tópóísómerasa gera bakteríudrepandi virkni mapófloxacíns umfangsmeiri og áhrifaríkari gegn bakteríum.

Mabofloxacin hefur breitt bakteríudrepandi litróf og er áhrifaríkt gegn breiðum-gram jákvæðum bakteríum (sérstaklega Staphylococcus), gram neikvæðum bakteríum (svo sem Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Enterobacter, Ser cloaleycus, Morgan Stancaceus, Morgan Stanza, mirabilis, Shigella spp., Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchiseptica, Pasteurella multocida, Klebsiella spp., Haemophilus spp., o.s.frv.) og mycoplasma.

Í samanburði við önnur bakteríudrepandi lyf er bakteríudrepandi verkun mapofloxacíns öðruvísi, þannig að möguleikinn á krossónæmi er mjög lítill, sérstaklega með sýklalyfjum sem ekki eru flúorókínólón. Til dæmis eru sumar sjúkdómsvaldandi bakteríur sem hafa þróað að hluta til ónæmi fyrir erýtrómýcíni, lincomycini, klóramfenikóli, doxýcýklíni og súlfónamíðlyfjum, eins og Staphylococcus aureus, enn viðkvæmir fyrir cíprófloxacíni. Þetta er vegna þess að einstaka bakteríudrepandi verkun mapofloxacíns gerir því kleift að beita bakteríudrepandi áhrifum sínum á áhrifaríkan hátt án þess að verða fyrir áhrifum af ónæmiskerfi þessara lyfja.

4. Birting bakteríudrepandi áhrifa

Mabofloxacin getur drepið bakteríur hratt með ofangreindum bakteríudrepandi aðferðum. Viðkvæmar bakteríur geta valdið dauða innan 20-30 mínútna frá útsetningu. Í klínískri notkun er hægt að nota marbofloxacin til að meðhöndla margs konar smitsjúkdóma dýra af völdum viðkvæmra baktería, svo sem djúpar og yfirborðslegar húðsýkingar, þvagfærasýkingar hjá hundum, húð- og mjúkvefjasýkingar hjá köttum, bráðar efri öndunarfærasýkingar, júgurbólgu í nautgripum og sauðfé og júgurbólga í svínum.

Aðferð 1: Nýmyndunarleið með 2,3-díflúor-6-nítrófenóli sem hráefni

1. Yfirlit yfir myndun skrefa
Byrjað er á 2,3-díflúor-6-nítrófenóli, það var fyrst gert fyrir hvatavetnunarafoxun og síðan hvarfað við díetýletoxýmetýlmalónat (EMME) til að fá N-(2-hýdroxý-3,4-díflúorfenýl) asómetýlenbrópandíetýlester. Þessi vara þurfti ekki hreinsun og var sett í Gould Jacobs hringrásarviðbrögð og hýdroxýlvörn til að fá etýl 6,7-díflúor-4-hýdroxý-8bensýloxý-3-kínólínkarboxýlat. Síðan, undir virkni amínhvarfefnisins O - (2,4-dinitrófenýl) hýdroxýlamíns, er það köfnunarefni í stöðu 1, fylgt eftir með amínóvörn, vetnunarbensýl vatnsrof og afverndun til að fá milliefni 6. Milliefni 6 er hringbundið með pólýformaldehýði til að fá milliefni 7, sem hægt er að útbúa beint með tvennum hætti: N-metýlpíperasín til að fá Mabofloxacin; Í öðru lagi hvarfast 7 fyrst við tríbútýlbórsýruester til að mynda klósýru og þéttist síðan með metýlpíperasíni til að fá mapófloxacín.

2. Einkenni nýmyndunaraðferða
Þessi leið hefur mörg þrep, lág heildarafrakstur og amínunarhvarfefnið O - (2,4-dinitrófenýl) hýdroxýlamín er viðkvæmt fyrir sprengingu, sem gerir það aðeins hentugt fyrir undirbúning í litlum- mælikvarða á rannsóknarstofu og hefur ekkert iðnaðargildi. Í rannsóknarstofurannsóknum er hægt að nota þessa leið til að kanna og rannsaka gangverk myndunarferlis mapofloxacíns, en vegna öryggis- og afrakstursvandamála er erfitt að mæta þörfum stórframleiðslu.

Aðferð 2: Myndunarleið með 2,3,4,5-tetraflúorbensósýru sem hráefni

1. Yfirlit yfir myndun skrefa
Asýlklórunarhvarf: Byrjað er á 2,3,4,5-tetraflúorbensósýru, milliafurð 9 fæst með asýlklórun.
Síðari hvarfleið eitt: Milliafurð 9 getur hvarfast við 3-díakýlamínóetýlakrýlat og síðan gengist undir amínskipti til að fá milliafurð 10; Milliafurð 10 er einnig hægt að fá með þéttingu með 3- (N-metýlhýdrasíði) akrýlsýruetýlesteri (17) í etanólmagnesíum/etýlasetatlausn. Milliafurð 9 er einnig hægt að asýlera með díetýlmalónati og dekarboxýlera með p-tólúensúlfónsýru með hefðbundnum aðferðum. Það er hægt að þétta það með tríetýl ortóformati í nærveru ediksýruanhýdríðs til að fá etoxý-setið bensóýletýl akrýlat (11), sem síðan er skipt út fyrir amín til að fá milliafurð 10. Milliafurð 10 gangast undir kjarnaskiptaviðbrögð innan sameinda og hringmyndun til að fá milliefnisþéttni afurð 12, er þéttnimetýl-pípíner 12. vatnsrofið í óblandaðri KOH lausn í 72 klukkustundir til að fá milliafurð 13. Milliafurð 13 fer í hringrás í formaldehýð/maurasýrulausn til að mynda salt, sem síðan er hlutleyst með ammoníakvatni til að fá mapoxloxacín.

Síðari hvarfleið 2: Milliafurð 14 er fengin með hringmyndun á milliafurð 11 í gegnum amínskipti undir virkni NaF; Að öðrum kosti er hægt að fá milliafurð 14 með því að fjarlægja aldehýðhópinn úr milliafurð 12. Milliafurð 14 er einnig hægt að framleiða með tveimur aðferðum: í fyrsta lagi er milliafurð 15 fengin með N-hýdroxýmetýlerunarhvarfi, og síðan þétt og hringlögð í milliafurð 7 í tetraflúoríðhýdrófúramóni lausn með tetraflúoríðhýdrófúramóni og lokaupplausn N-metýlpíperasín til að fá mapófloxacín; Önnur aðferðin er að fyrst píperasín og hvarfast síðan við natríumhýdríð/bensýlalkóhól til að fá millistig 16, sem er vatnsrofið og síðan hringrað með formaldehýði til að fá mapófloxacín.

2. Einkenni nýmyndunaraðferða
Í bókmenntum er greint frá því að heildarávöxtun milliefnis 5 til milliafurðar 9 og síðan til milliafurða 11, 10, 12, 13 og 1 geti orðið 32%, sem hefur iðnaðargildi. Þessi leið getur á áhrifaríkan hátt myndað mapofloxacín með röð efnahvarfa með tiltölulega mikilli uppskeru, sem gerir það hentugt fyrir stór-framleiðslu. Í raunverulegri framleiðslu er hægt að velja viðeigandi síðari hvarfleiðir til að undirbúa mapofloxacin í samræmi við sérstakar framleiðsluaðstæður og kröfur.

3. Bætt nýmyndunarferli
Yfirlit yfir myndun skrefa
Byrjað er á etýl 6,7,8-tríflúor-1,4-díhýdró-1-(N-metýlformamíði)-4-oxó-3-kínólínkarboxýlati, hrátt mapófloxacín var framleitt með því að tengja, dealdehýdingu og Eschweiler endurnýjað Clarke og fá metýlsínmýleringu að lokum. Meðan á myndun ferlið stendur eru N-metýlpíperasíntenging og dealdehýðhvörf framkvæmd samtímis, sem leiðir til eins þrepa efnahvarfsmyndunar án þess að þörf sé á millistigum til aðskilnaðar og hreinsunar.

4. Einkenni nýmyndunaraðferða
Þessi vinnsluleið hefur lágan hráefniskostnað, örugga og umhverfisvæna ferla og framleiðir vörur með framúrskarandi gæðum og frammistöðu miðað við svipaðar vörur. Það hefur mikla eftirspurn á markaði og sterka samkeppnishæfni. Þetta bætta nýmyndunarferli einfaldar framleiðsluferlið, dregur úr framleiðslukostnaði og bætir vörugæði og samkeppnishæfni markaðarins, sem hefur mikla þýðingu fyrir stóra-framleiðslu og notkun mapofloxacíns.

Aðferð 3: Önnur tilbúin leið sem byrjar á tetraflúorbensósýru

1. Yfirlit yfir myndun skrefa
Milliefnamyndun: Byrjað er á tetraflúorbensósýru, milliefnið 3- (metýlbensýlamínó) -2- (2,3,4,5-tetraflúorbensóýl) akrýlsýruetýlester fæst með asýleringu, Michael samlagningu og kjarnaflúorskiptahvörfum; Þá eiga sér stað amínskipti og hringmyndunarhvarf til að mynda milliefnið 6,7,8-tríflúor-1,4-díhýdró-1-(N-metýlformamíð)-4-oxó-3-kínólínkarboxýlsýruetýlester.
Nýmyndun mabófloxacíns: Milliefnið er skipt út fyrir N-metýlpíperasín til að fá etýl 6,8-díflúor-1,4-díhýdró-1- (N-metýlformamíð) -7- (4-metýl-1-píperasín) -4-oxó-3-kínólínat, sem síðan er hýdrósýklóxað í mabóflóxín, sem síðan er hýdrósýklóxað.

2. Einkenni nýmyndunaraðferðar:
Í þessari grein var gerð ítarleg könnun og rannsókn á hverju skrefi hvarfsins, og fékk bestu hvarfskilyrði, sem lagði traustan grunn fyrir iðnaðarframleiðslu á mapofloxacíni. Tilbúna afurðin, marboxoxacin, og helstu milliefni þess einkenndust af FT-IR, DSC og 1H-NMR, í sömu röð. Á sama tíma,marbofloxacin vökvivar prófað í samræmi við kröfur Evrópsku lyfjaskrárinnar, sem sannar að vörugæði marboxoxacíns uppfyllir kröfur Evrópsku lyfjaskrárinnar. Þessi tilbúna leið tryggir myndun gæði og hagkvæmni iðnaðarframleiðslu á mapofloxacíni með ítarlegum rannsóknum á hvarfástandi og gæðaprófum.