Kisspeptin innspýting

Kisspeptin inndæling, sem virkt peptíðbrot sem kóðað er af KISS1 geninu, myndar merkjaás í gegnum sértæka viðtakann GPR54 (KISS1R) og gegnir miðlægu eftirlitshlutverki í þróun nýrna fósturvísa. Rannsóknir hafa sýnt að þessi merkjaás framkallar tjáningu BMP2 (beinmótunarprótein 2) gens með því að virkja NFATc4 umritunarþátt.

BMP2 er lykilboðsameind fyrir nýrnaþroska, sem getur stuðlað að aðgreiningu nýrnaþekjufrumna í nýrnaþekjufrumur og stjórnað myndun nýrnaeiningar.

Tilraunir hafa sýnt að í nýrnaforfrumum í fósturvísum (C3H10T1/2 frumulínu) getur meðferð með þessu efni aukið BMP2 mRNA og próteinmagn verulega, á sama tíma og það eykur virkni BMP2 virkni. Þessi áhrif hverfa alveg í GPR54 genaútsláttarfrumum, sem staðfestir sérhæfni viðtaka-miðlaðra boðferla.

GPR54 merkjaásinn framkallar beinþekjuaðgreiningu í gegnum BMP2 háða ferilinn, sem er í mikilli fylgni við mesenchymal epithelial transition (MET) ferli meðan á nýrnaþroska stendur. BMP2 uppstýrir tjáningu beinmyndandi gena eins og Runx2 og DLX5 með því að virkja SMAD1/5/9 fosfórýleringarfallið.

Meðan á nýrnaþroska fósturvísa stendur, stuðlar þetta ferli að aðgreiningu nýrnaþekjufrumna í glomerular mesenchymal frumur og pípulaga þekjufrumur. Rétt er að taka fram að BMP2 seytingin sem hún framkallar hefur paracrine áhrif og meðhöndlaða frumuræktunarmiðillinn getur örvað beinsérhæfingu á GPR54 villi-gerð frumum, en er óvirkur gegn GPR54 útsláttarfrumum, sem staðfestir enn frekar kröfuna um heilleika boðleiðarinnar.

Byggt á stjórnunarhlutverki þess í þróun nýrna í fósturvísum, endurspeglast klínískir möguleikar þess aðallega í tveimur þáttum:

Snemma greining á meðfæddum nýrnagöllum: Rannsóknir hafa fundið marktæka fylgni milli styrkleika og góðkynja eða illkynja eðlis lítilla nýrnamassa (SRM). Með því að greina magn þessa efnis í legvatni eða móðursermi getur verið hægt að skima snemma fyrir meðfæddum nýrnaþroskafrávikum.

Endurnýjunarlyf til nýrna: In vitro ræktunarkerfi, það getur stuðlað að útbreiðslu og aðgreiningu nýrnaforfrumna, sem veitir nýja örvunarstefnu fyrir vefjagerð nýrnabyggingar. Til dæmis, að sameina það með BMP2 í líffræðilegum vinnupallaefnum getur verulega bætt skilvirkni nýrnapíplubyggingar.

Það er lykil frumkvæðisþáttur undirstúku heiladinguls kynkirtlaás (HPG ás) og verkunarmáti hans er náð með eftirfarandi skrefum:

Virkjun GnRH púlsgjafa: Örvar bogadregna kjarna undirstúku og taugafrumum fyrir sjónræn svæði í gegnum GPR54 viðtaka, sem veldur pulsatískri seytingu gónadótrópíns-losandi hormóns (GnRH). Þessi púlstíðni ákvarðar beint losunarmynstur gulbúsörvandi hormóns (LH) og eggbúsörvandi hormóns (FSH) frá heiladingli.

Viðhald kynkirtlastarfsemi: Eftir kynþroska er seytingu GnRH stöðugt stjórnað til að viðhalda stöðugu-stigi kynkirtlahormóna (estrógen, prógesterón, testósterón). Dýratilraunir hafa sýnt að KISS1 gen knockout mýs sýna kynþroska tap og ófrjósemi, en utanaðkomandikisspeptin inndælingugeta endurheimt æxlunarstarfsemi sína.

Tíðaleysi og blóðsykursfall: veita lífeðlisfræðilega aðra meðferðarmöguleika fyrir slíka sjúkdóma. Í klínískum rannsóknum örvaði ein inndæling í bláæð af Kisspeptin-10 (3,2 nmól/kg) marktækt LH seytingu hjá heilbrigðum konum (hámarksgildi yfir 5 sinnum upphafsgildi) og verkunin varaði í meira en 6 klst. Fyrir ófrjósemissjúklinga af völdum truflunar á undirstúku getur reglubundin gjöf endurbyggt reglulegt seytingarmynstur GnRH púls.

Fjölblöðrueggjastokkaheilkenni (PCOS): PCOS sjúklingar hafa oft óeðlilegar GPR54 merkingar. Rannsóknir hafa leitt í ljós að styrkur Kisspeptin-10 í sermi hjá PCOS sjúklingum er marktækt lægri en hjá heilbrigðum viðmiðunarhópum og er neikvæð fylgni við LH/FSH hlutfallið. Til að bregðast við þessu fyrirkomulagi hafa hliðstæður verið þróaðar sem hugsanlegar meðferðaraðferðir sem miða að því að bæta egglosvirkni með því að endurheimta GnRH púlstakt.

Ný aðferð til að kveikja egglos: Hefðbundin hCG kveikja hefur í för með sér hættu á oförvunarheilkenni eggjastokka (OHSS) meðan á glasafrjóvgun stendur (IVF). Með því að stjórna LH toppnum nákvæmlega er hægt að draga úr tíðni OHSS. Klínísk rannsókn þar sem 50 sjúklingar tóku þátt sýndi að hraðinn egglos af völdum Kisspeptins (6,4 nmól/kg) var sambærilegur við hCG hópinn (92% á móti 94%), en tíðni alvarlegs OHSS minnkaði marktækt (0% á móti 12%).

Reglugerð fósturvísaígræðsluglugga: Með því að stjórna tjáningu gena sem tengjast legslímunæmi (svo sem HOXA10, LIF), er fósturígræðsluumhverfi fósturvísa fínstillt. Dýratilraunir hafa sýnt að meðhöndlun getur aukið blóðflæði spíralslagæða í legslímu og aukið tjáningu 3 og þar með bætt ígræðsluhraða fósturvísa.

Hormónaháð æxlismeðferð: hindra vöxt hormónaháðra æxla eins og brjóstakrabbameins og krabbameins í blöðruhálskirtli með GPR54 viðtaka. Rannsóknir á vélbúnaði hafa sýnt að það getur hindrað estrógenviðtaka (ER) boðleiðina og framkallað æxlisfrumuæxlisfrumu. Í brjóstakrabbameinslíkaninu getur samsetning tamoxifens tafið verulega framvindu æxlis (hömlunarhlutfall 65%).

Könnun á hindrunarmáta meinvörpum: Kisspeptin-10 hindrar innrás æxlisfrumna með því að minnka tjáningu matrix metalloproteinasa-2/9. Tilraun sortuæxla frumulínu sýndi að meðferð getur dregið úr flutningshraða frumna um meira en 50% og dregið úr myndun hnúta með meinvörpum í lungum.