Sameindabyggingin áRetatrutidefelur í sér tvær lykilnýjungar: kynning á ó-náttúrulegri amínósýru og tvöfaldri-PEG breytingu. Kjarnamarkmið þess er að ná jafnvægi á virkjun þriggja viðtaka og langvarandi-áhrifum.
Í 39-amínósýruröðinni af Retatrutide er -amínóísósmjörsýra (Aib) sett í stöðu 2. Þessi ó-náttúrulega amínósýra eykur verulega stöðugleika -spírulaga uppbyggingu með því að auka rúmmál hliðarkeðjunnar, en þolir jafnframt niðurbrot af DPP}4 ensíminu{9}. Tilraunagögn sýna að innleiðing Aib lengir helmingunartíma lyfsins í 6 daga, langt umfram það sem einstakir GLP-1 örvar (eins og semaglútíð, sem krefst Fc samrunapróteinsbreytingar) til að ná 7 daga helmingunartíma lyfsins. Ennfremur myndar vatnsfælin hliðarkeðja Aib stöðugt net með aðliggjandi amínósýrum í gegnum vetnistengi, sem tryggir að lyfið sé ekki auðþekkt af próteasum í blóðrásinni og viðheldur þannig virkni þess.
|
|
|
|
|
Tvöföld PEG breyting hámarkar lyfjahvarfaeiginleika
Byltingarkenndasti þátturinn í sameindahönnun Retatrutide er tenging PEG2000 keðja við lýsín (Lys) leifar í stöðu 17 og 26. Þessi stefna nær þremur meginhlutverkum:
Bætt leysni
Vatnssækið eðli PEG gerir lyfið auðveldlega leysanlegt í vatni og jafnalausnum, forðast takmarkanir hefðbundinna peptíða sem krefjast lífrænna leysiefna og dregur úr hættu á ertingu á stungustað.
Aukinn stöðugleiki
PEG hindrunin dregur úr snertingu við próteinleysandi ensím og hindrar myndun oxandi óhreininda. Í hröðunarstöðugleikaprófum hélt Retatrutide hámarkshreinleika yfir 98% eftir 6 mánaða geymslu við 40 gráður
Fínstillt miðun
Með því að lengja blóðrásartímann þrefaldast uppsöfnunarvirkni lyfsins í markvef eins og undirstúku og lifur. Dýrarannsóknir sýna að tvöföld PEG-breyting eykur styrk lyfja í heila- og mænuvökva um 2,5 sinnum samanborið við óbreyttu útgáfuna, sem eykur beinlínis miðlæga matarlystarbælingu.
Klínískar umsóknir
Klínískt gildi Retatrutide nær frá einföldu þyngdartapi til meðhöndlunar á efnaskiptakvilla. III. stigs TRIUMPH verkefnið notar „körfuprófun“, sem metur samtímis virkni lyfsins við offitutengdum fylgikvillum- og sýnir hugsanlega notkun þess á mörgum sjúkdómssvæðum.
Slitgigt í hné
Hjá offitusjúklingum með OA dregur Retatrutide úr liðum með þyngdartapi, en GCGR virkjun stuðlar að viðgerð brjósks. Eftir 68 vikna meðferð með 12 mg skammtinum:
Verkjastig batnaði að meðaltali um 76%, þar sem yfir einn-áttundi sjúklinga upplifði algjöra verkjastillingu;
Líkamleg virkniskor (WOMAC) batnaði um 40%, sem jók verulega daglega virkni sjúklinga.
Hindrandi kæfisvefn
Með því að draga úr fitusöfnun í hálsi með þyngdartapi, bætir Retatrutide verulega öndunarvegi hjá OSA sjúklingum. Klínískar rannsóknir sýndu að AHI vísitalan lækkaði að meðaltali um 50% í hópnum sem fékk 12 mg skammta, með 65% bata hjá alvarlegum sjúklingum (AHI stærra en eða jafnt og 30).
Efnaskiptavandamál-Tengd lifrarsjúkdómur (MASLD)
Retatrutide bætir verulega MASLD meinafræðilega eiginleika með þyngdartapi og beinni stjórnun á umbrotum í lifur:
48 vikna meðferð minnkaði lifrarfituinnihald um 80% og lifrarensímmagn (ALT, AST) lækkaði um 60%;
Lifrartrefjunarstig (FIB-4) lækkaði um 40%, sem hægði á framvindu sjúkdómsins yfir í skorpulifur.
Hjarta- og æðaáhætta
Retatrutide lækkar marktækt ó-há-lípópróteinkólesteról (non-HDL-C) og þríglýseríð (TG), á sama tíma og það eykur há-lípópróteinkólesteról (HDL-C). Eftir 68 vikna meðferð með 12 mg skammtinum:
non-HDL-C lækkaði um 35%, TG lækkaði um 50% og HDL-C hækkaði um 20%;
Slagbilsþrýstingur lækkaði um 10 mmHg, þanbilsþrýstingur lækkaði um 5 mmHg og hættan á hjarta- og æðasjúkdómum minnkaði um 30%.
Jafnvægi milli virkni og þols
Algengar aukaverkanir: Yfirráð í meltingarvegi
Eins og á við um aðra GLP-1R örva, eru algengustu aukaverkanir Retatrutide frá meltingarvegi (GI), þar á meðal:
Ógleði: 43,2% (12 mg skammtur) á móti . 10.7% lyfleysu.
Uppköst: 20,9% á móti. 0.0% lyfleysu.
Niðurgangur: 33,1% á móti. 13.4% lyfleysu.
Þessir atburðir eru aðallega vægir til í meðallagi alvarlegir, skammvinnir og-háðir skammta, þar sem alvarleiki nær hámarki í 12. viku og minnkar eftir það.
Algengar aukaverkanir
请替换当前内容 Metric Roller Chain Sprocket er hægt að nota í næstum allar gerðir kerfa. Notað í færiböndum eins og færiböndum, getur það flutt mat, drykki, korn og önnur efni frá einum stað til annars. Notað í flutningskerfinu flytur það afl frá orkugjafa eins og vélinni til ýmissa íhluta eins og hjólanna. Þess vegna er varan einnig mikið notuð á sviðum eins og vélaframleiðslu, landbúnaðarbúnaði, bifreiðum og herbúnaði.
Skáldsögur áhyggjur
Retatrutide kynnir tvö einstök öryggisatriði:
Svæfingar: 20,9% sjúklinga í 12 mg hópnum greindu frá óeðlilegri snertitilfinningu (td náladofa, dofa), sem líklega tengist GCGR-miðluðum áhrifum á miðtaugakerfi. Þessi tíðni er hærri en tirzepatíð (8,9%) en leiddi sjaldan til þess að meðferð var hætt.
Hætta á blóðsykursfalli: Þrátt fyrir virkjun GCGR, alvarlegt blóðsykursfall (blóðsykur<54 mg/dL) occurred in 0.5% of participants, primarily those on concomitant sulfonylureas or insulin.
Stöðvunarverð
Um það bil 18% þátttakenda hættu úr rannsóknum vegna aukaverkana, með hærri tíðni í 12 mg hópnum (22%) samanborið við 9 mg (15%) og lyfleysu (5%). Athyglisvert var að 7% af því sem hætt var að nota í hópnum með hæstu skammta voru vegna „óhófs þyngdartaps,“ sem undirstrikar nýja áskorun í offitulyfjameðferð.
Framtíðarleiðbeiningar
Í bið 3. áfanga tilraunum:
Lilly ætlar að afhjúpa niðurstöður úr sjö 3. stigs rannsóknum til viðbótar fyrir árið 2026, til að kanna virkni Retatrutide í:
Ó-alkóhólísk fituhrörnunarbólga (NASH): 72 vikna rannsókn (NCT05594706) miðar að því að sýna fram á vefjafræðilega úrlausn lifrartrefjunar.
Hindrandi kæfisvefn (OSA): 52-vikna rannsókn (NCT05699956) mun meta lækkun á kæfisvefnvísitölu (AHI) og súrefnisvanmettun.
Langvinnir mjóbaksverkir: 48 vikna rannsókn (NCT05701012) mun meta styrk sársauka og virknibata með Oswestry Disability Index.
Samsettar meðferðir:
Verkunarháttur Retatrutide er viðbót við önnur efnaskiptaefni og opnar leiðir fyrir samsettar meðferðir:
SGLT2 hemlar: Pörun við empagliflozin getur aukið nýrnavernd og blóðsykursstjórnun í T2DM.
FXR örvar: Samhliða-gjöf með obetichólsýru gæti flýtt fyrir upplausn NASH með því að miða á gallsýruboð og bólgu.
Amýlin hliðstæður: Samhliða notkun pramlintíðs getur bælt matarlyst enn frekar og dregið úr seytingu glúkagons eftir máltíð.
Næsta-Kynslóðarsamsetningar:
Til að bæta aðgengi er Lilly að þróa:
Retatrutide til inntöku: Með því að nota gegndræpi auka og ensímhemla sýna 1. stigs rannsóknir 12% aðgengi, sambærilegt við semaglútíð til inntöku.
Örnálarplástrar: Leysanleg fjölliða örfylki gera sársaukalausa vikulega skömmtun, með forklínískum gögnum sem passa við virkni inndælingar.
Þrífaldur-örvandi Retatrutide táknar skammtastökk í meðferð efnaskiptasjúkdóma, sem býður upp á óviðjafnanlega virkni í þyngdartapi, blóðsykursstjórnun og meðferð með samfarasjúkdómum. Þó að þol meltingarvegar og öryggi til lengri tíma-tíma sé enn svæði til að betrumbæta, staðsetja klínísk gögn þess það sem hugsanlegan hornstein offitu og T2DM meðferðar. Þegar Eli Lilly stækkar ábendingarsafnið sitt og keppinautar herða samkeppni, mun kapphlaupið um að ráða yfir 200 milljarða dollara efnaskiptalyfjamarkaðnum ráðast af nýsköpun, aðgengi og -miðaða umönnun sjúklinga. Ferðalag Retatrutide-frá byltingum á rannsóknarstofu til alþjóðlegrar umönnunar- felur í sér loforð um nákvæmni læknisfræði til að takast á við eina af brýnustu heilsuáskorunum mannkyns.