Tianeptíner þunglyndislyf sem kemur sem hvítt eða hvítt duft sem bragðast beiskt. Það hefur góðan leysni, leysni í vatni er 7,91g/L, en það er óleysanlegt í sumum lífrænum leysum, svo sem asetoni, klóróformi og dímetýlsúlfoxíði. Tiltölulega stöðugt við þurrar og skyggðar aðstæður, en næm fyrir oxun og vatnsrof í sólarljósi og rökum aðstæðum. Það ætti að geyma í loftþéttu, dimmu og þurru umhverfi. Það er þunglyndislyf með góða líkamlega eiginleika. Þess vegna er mjög mikilvægt að rannsaka myndun og notkun efnisins.
Tianeptine (buspiranic acid) er þunglyndislyf sem bætir þunglyndiseinkenni með því að stilla taugaboðefni og taugaviðbrögð. Það er hægt að útbúa það með ýmsum mismunandi tilbúnum leiðum, sem við lýsum í smáatriðum hér að neðan.
1. In situ nýmyndunaraðferð:
Aðferðin var upphaflega þróuð árið 1980 af franska efnafræðingnum Antoine Nonclercq. Í þessari aðferð er lausnum af bensósýru (sem er auðfáanlegt efnasamband) og þíófenkarbaldehýði blandað saman og hitað í viðurvist basa til að mynda búspírónsýru. Þessi viðbrögð eru fengin með kjarnsýruviðbót (Conjugate Addition) og laktónunarhvarfi á karbónýl þíófenformaldehýðs.
Tianeptine er lyf sem notað er við þunglyndi. In situ nýmyndunaraðferðin inniheldur eftirfarandi þrjú skref:
1.1. Þalsýra hvarfast við ísóprópanólasetal og myndar díísóprópýl ó-ísóprópoxýbensóat (DPA).
Hvarfjafna: þalsýra plús 2-ísóprópanól → díísóprópýl o-ísóprópoxýbensóat plús H2O*
Bætið fyrst þalsýru og ísóprópanóli í reactor, blandið vandlega með því að hræra og hita. Bætið síðan við asetalhvata og sveiflujöfnun, hækkið síðan hvarfhitastigið í 120 gráður og framkvæmið hvarfið í 4-6 klukkustundir. Að lokum var hvarfafurðin kæld og síuð.
1.2. DPA hvarfast við etýlenoxíð og myndar 4,5,6,7-tetrahýdróbensó[4,5]díoxólínýl-3,5-díísóprópoxýbensósýru (THB).
Hvarfjafna: díísóprópýl ó-ísóprópoxýbensóat plús etýlenoxíð → 4,5,6,7-tetrahýdróbensó[4,5]díoxólýl-3,5-díísóprópoxýfenýlbensósýru plús 2-ísóprópanól
Bætið fyrst DPA og etýlenoxíði í hvarfketilinn, hitið hann í um það bil 80 gráður og haltu hvarfinu áfram í 5-6 klukkustundir. Vörur munu smám saman myndast. Eftir að hvarfinu er lokið er afurðin fyrst dregin út með ísóprópanóli og síðan er útdrátturinn settur í lagskipt útdrátt með ákveðnu hlutfalli af vatni til að fá THB vöruna.
1.3. Í nærveru sýklóprópanóns og 6-amínókapróínsýru, gangast THB undir asýleringu, karbónýlskerðingu og afkarboxýleringu til að mynda Tianeptine.
Hvarfjafna: 4,5,6,7-tetrahýdróbensó[4,5]díoxólínýl-3,5-díísóprópoxýbensósýra plús sýklóprópanón plús 6-amínókaprósýra plús H2SO4 → Tianeptine plús CO2 plús H3PO4 plús H2O
Settu fyrst allt THB, sýklóprópanón og 6-amínókapróínsýru í hvarfketilinn og bættu H2SO4 við sem hvata. Hvarfhitastigið var hækkað í 80-85 gráðu C og hvarftíminn hélt áfram í 6-8 klukkustundir þar til hvarfinu var að fullu lokið. Síðan er hvarfafurðin kæld, hlutleysuð, síuð, þvegin og þurrkuð til að fá Tianeptine afurðina með miklum hreinleika.
Til að draga saman, in situ nýmyndunaraðferð Tianeptine inniheldur mörg skref eins og asetal hvarf, etýlenoxíð hvarf og asýleringu, karbónýl minnkun og afkarboxýlerunarviðbrögð. Í raunverulegu undirbúningsferlinu er nauðsynlegt að tryggja eftirlit með hvarfskilyrðum, notkun hvata og hreinsun afurða, til að fá hágæða Tianeptine vörur.
2. Giacomini nýmyndunaraðferð:
Meginreglan í þessari myndun er að hvarfa 5-klór-þíófen-2-formýlklóríð við brómasetat til að mynda 5-klór-2-(2-brómetoxý)-þíófen. 5-Klóró-2-(2-brómetoxý)þíófen er síðan hvarfað við bensóat til að framleiða etýl 5-klór-2-(2-metoxýfenýl)-bútanspírónat. Þetta efnasamband er vatnsrofið til að gefa Tianeptine.
Giacomini tilbúið aðferð er eins konar tilbúið leið sem almennt er notuð fyrir Tianeptine og efnahvarfregla hennar er sem hér segir:
1. Í nærveru brennisteinssýru hvarfast 2,5-dímetýlanilín við kalíumperkarbónat og myndar dímetýlarýl ketón.
2. Knoevenagel þéttingarhvarf dímetýlarýl ketóns og þíadíasóls undir hvata brennisteinssýru gefur 7-(2,5-dímetýlfenýl)-3-þíadíasólýl-2-bútensýru.
3. 7-(2,5-dímetýlfenýl)-3-þíadíasólýl-2-bútensýra fer í vetnunarskerðingu í nærveru natríumbórhýdríðs til að mynda Tianeptine.
Syntetísk skref:
(1) Nýmyndun dímetýlarýl ketóns:
(1.1) Setjið 2,5-dímetýlanilín og kalíumperkarbónat í hvarfflösku, bætið litlu magni af brennisteinssýru út í og hrærið til að blandast saman.
(1.2) Bætið við miklu magni af brennisteinssýru og hvarfið í 2 klukkustundir undir hitastýringu. Halda skal hvarfhitanum við um 0 gráður til 5 gráður. Eftir hvarfið fékkst grasgrænt botnfall með síun.
(1.3) Botnfallinu var bætt við klóróform og endurkristallað með etanóli til að fá hvíta nálalíka kristalla. Eftir síun og þurrkun fékkst afurðin dímetýlarýl ketón.
(2) Nýmyndun 7-(2,5-dímetýlfenýl)-3-þíadíasólýl-2-bútensýru:
(2.1) Bætið dímetýlarýlketóni og þíadíasóli út í sýklóhexan og hrærið til að blandast saman.
(2.2) Bætið við miklu magni af brennisteinssýru og hvarfið við 40 gráður í 30 mínútur. Eftir hvarfið, kælt niður í stofuhita, var brómi bætt út í sérstaklega og hvarf aftur við 40 gráður í 1 klukkustund. Eftir að hvarfinu var lokið fékkst rautt natríumkarbónatlag.
(2.3) Rauða natríumkarbónatlagið var síað frá til að fá afurð 7-(2,5-dímetýlfenýl)-3-þíadíasólýl-2-bútensýru.
(3) Nýmyndun Tianeptine:
(3.1) Bætið 7-(2,5-dímetýlfenýl)-3-þíadíasólýl-2-bútensýru og natríumbórhýdríði út í etanól og hrærið til að blandast saman.
(3.2) Við stofuhita var díklórmetani hægt í dropatali bætt við hvarflausnina undir stöðugri hræringu og hvarf í 2 klukkustundir. Halda skal áfram upphitun meðan á ferlinu stendur til að tryggja framgang hvarfsins.
(3.3) Eftir að hvarfinu er lokið er þynntri saltsýru bætt við í dropatali að pH 2. Lífræna lagið var dregið út með n-hexani og útdráttarferlið var endurtekið nokkrum sinnum til að fjarlægja óhreinindi. Síðan er leysirinn fjarlægður með síun til að fá afurð Tianeptine.
3. Lundbeck leið:
Upphafsefni Lundbeck leiðarinnar er 2-(4-flúorfenýl)própansýra, sem er mynduð með asýleringu og endurröðunarhvörfum við 5-metýl-2-(4- flúorfenýl)-4-fenýl -Etýl 4,5-díhýdróþíófen-3-karboxýlat. Næst er þetta etýlkarboxýlat vetnað til að fá etýl 5-metýl-2-(4-flúorfenýl)-4-fenýl-4,5-díhýdróþíófen{{16 }}hýdroxýasetat. Þetta etýlglýkólat fer í hringrás við basísk skilyrði til að framleiða Tianeptine.
4. Alexander McClay Williams:
Þessi aðferð byggir á karbónýlerunarhvörfum. Fyrst fara 1,4-bútandíóldíprópíónat og 3-amínó-5-brómþíófen í þéttingarviðbrögð í nærveru DMF. Næst er efnasambandið sem fæst eftir afverndun asýlerað með bensósýru í nærveru kalíumkarbónats. Að lokum fer þessi vara í vatnsrof og mjólkurmyndun við basísk skilyrði til að gefa Tianeptine.
5. Rao S. Rapaka nýmyndunaraðferð:
Í þessari aðferð er 5-bróm-2-appelsínugult þíófen hvarfað við súlfónýlklóríð til að mynda 5-bróm-2-súlfónýlklórtíófen. Þetta efnasamband er síðan hvarfað við bensósýru í DMF til að gefa 5-bensóýloxý-2-súlfónýlklórtíófen. Það er síðan hvarfað við etýlendiamín við háan hita til að mynda natríumsalt Tianeptine.
Tekið saman:
Tianeptine er öflugt þunglyndislyf sem er mikið notað um allan heim. Hinar fimm tilbúnu aðferðir sem kynntar eru hér að ofan hafa mismunandi uppsprettur milliefna og hvarfskilyrða, hver með sína kosti og galla. Meðal þeirra hefur in-situ nýmyndunaraðferðin einföld viðbrögð og auðvelt að fá hráefni; milligæði Lundbeck leiðarinnar eru tiltölulega mikil, afraksturinn er lítill og mikið magn af úrgangi myndast; Helsti erfiðleikinn við nýmyndunarleið Alexanders McClay Williams liggur í nokkrum þrepa viðbrögðum; nýmyndunaraðferð Rao S. Rapaka. Gæði milliefna eru meiri og krefst vandaðrar undirbúnings, en Giaco Mni aðferðin er flóknari, en getur náð meiri uppskeru.