Kynning
Pasireotideer tilbúið sómatóstatín hliðstæða sem hefur vakið mikla athygli í læknasamfélaginu fyrir einstaka lyfjafræðilega eiginleika og lækningalega notkun. Pasireotide sinnir hlutverki sínu sem meðlimur sómatóstatín hliðstæða fjölskyldunnar með því að bindast og virkja sómatóstatínviðtaka í ýmsum líkamsvefjum. Þessi bloggfærsla mun kafa í helstu hlutverk Pasireotide, með áherslu á hlutverk þess í meðhöndlun Cushings sjúkdóms, æxlisstækkunar og taugainnkirtlaæxla.
Hvernig hjálpar Pasireotide við meðhöndlun Cushings sjúkdóms?
Cushings sýking er áhugavert taugainnkirtlavandamál sem lýst er með óhóflegri kortisólútskrift vegna krabbameins í heiladingul sem gefur frá sér nýrnahettubarkar (ACTH). Margar aukaverkanir, til dæmis þyngdaraukning, þreyta, vöðvabrestur, háþrýstingur og efnaskiptafrávik, stafa af hækkuðu kortisólmagni. Pasireotide hefur komið fram sem efnilegur meðferðarmöguleiki við Cushings sjúkdómi, sérstaklega hjá sjúklingum sem hafa mistekist eða eru óhæfir í skurðaðgerð.
Meginhlutverk Pasireotides í meðferð við cushing-sjúkdómi er að draga úr kortisólframleiðslu með því að hindra ACTH seytingu frá heiladingulsæxli. Pasireotide hefur mikla sækni í sómatóstatínviðtaka undirtegund 5 (SSTR5), sem er mjög tjáð í heiladingulsæxlum sem seyta ACTH. Pasireotide getur á áhrifaríkan hátt bælt ACTH seytingu og staðlað kortisólmagn hjá sjúklingum með Cushings-sjúkdóm með því að miða á SSTR5.
Í fjölda klínískra rannsókna var sýnt fram á virkni Pasireotide sem meðferð við Cushings sjúkdómi. Í mikilvægri endurskoðun á stigi III sýndi Pasireotide mikla lækkun á styrk kortisóls í þvagi og uppfærslu á klínískum einkennum og aukaverkunum veikinda Cushing í mótsögn við falsameðferð. Samkvæmt uppgötvunum sá mikilvægur fjöldi sjúklinga aukna mælikvarða á persónulegri ánægju og kortisólmagn fór aftur í gang eins og venjulega.
Langtímarannsóknir hafa einnig sýnt viðvarandi verkun og viðunandi öryggissnið Pasireotides við meðhöndlun Cushings sjúkdóms. Í opinni framhaldsrannsókn héldu sjúklingar sem héldu áfram meðferð með Pasireotide í allt að 5 ár lækkun á styrk kortisóls í þvagi og bættum klínískum einkennum. Þessar niðurstöður benda til þess að Pasireotide geti veitt langtíma stjórn á Cushings sjúkdómi og létta álagi af ofurbarkseinkenni á heilsu og vellíðan sjúklinga.
Til viðbótar við bein áhrif á ACTH seytingu getur Pasireotide einnig haft jákvæð áhrif á efnaskipta- og hjarta- og æðakvilla sem tengjast Cushings sjúkdómi. Of mikið kortisól getur leitt til insúlínviðnáms, blóðfituskorts og aukinnar hættu á hjarta- og æðasjúkdómum. Með því að staðla kortisólmagn getur Pasireotide hjálpað til við að bæta glúkósaefnaskipti, lípíðsnið og hjarta- og æðaheilbrigði hjá sjúklingum með Cushings sjúkdóm.
Það er mikilvægt að hafa í huga að þó að Pasireotide sé árangursríkur meðferðarúrræði við Cushings sjúkdómi, gæti það ekki hentað öllum sjúklingum. Sumir einstaklingar geta fundið fyrir aukaverkunum, svo sem blóðsykurshækkun, sem krefst náins eftirlits og meðferðar. Ákvörðun um að nota Pasireotide ætti að byggjast á vandlegu mati á einstaklingsþörfum sjúklings, fylgisjúkdómum og meðferðarmarkmiðum.
Í stuttu máli, aðalhlutverkiðPasireotideí meðhöndlun Cushings sjúkdóms er að hindra ACTH seytingu frá heiladingulsæxli og staðla kortisólmagn. Með því að miða á SSTR5 getur Pasireotide veitt skilvirka og viðvarandi stjórn á Cushings sjúkdómi, dregið úr klínískum einkennum og hugsanlega bætt efnaskipta- og hjarta- og æðaheilbrigði. Þar sem rannsóknir halda áfram að afhjúpa margbreytileika Cushings sjúkdóms og hlutverk sómatóstatínviðtaka í meingerð hans, gæti Pasireotide gefið nýja von fyrir sjúklinga sem glíma við þetta krefjandi ástand.
Er hægt að nota Pasireotide til að meðhöndla æxlastækkun?
Æðarstækkun er sjaldgæfur sjúkdómur sem orsakast af of mikilli seytingu vaxtarhormóns (GH), venjulega vegna kirtilæxla í heiladingli sem seytir GH. Hækkuð GH-gildi leiða til aukinnar framleiðslu á insúlínlíkum vaxtarþáttum 1 (IGF-1), sem veldur einkennandi einkennum æðastækkunar, svo sem stækkaðar hendur og fætur, gróft andlitsatriði og almenna fylgikvilla eins og hjarta- og æðasjúkdóma. og sykursýki. Pasireotide hefur verið rannsakað sem mögulegur meðferðarúrræði við æðastækkun, sérstaklega hjá sjúklingum sem eru ónæmar eða óþolir fyrir hefðbundnum sómatóstatínhliðstæðum eins og Octreotide og Lanreotide.
Hlutverk Pasireotide við meðferð á akromegaly er að bæla GH og IGF-1 gildi með því að miða á margar sematostatin viðtaka undirgerðir. Ólíkt Octreotid og Lanreotide, sem bindast fyrst og fremst sómatóstatínviðtaka undirgerð 2 (SSTR2), hefur Pasireotide víðtækari viðtakabindingarsnið, með mikla sækni í SSTR2, SSTR3 og SSTR5. Þessi fjölviðtakamiðunaraðferð gæti veitt víðtækari stjórn á seytingu GH og IGF-1 hjá sjúklingum með æðastækkun.
Nokkrar klínískar rannsóknir hafa metið virkni og öryggi Pasireotides við meðferð á æðastækkun. Í PAOLA rannsókninni, slembiraðaðri, III. stigs rannsókn, sýndi Pasireotide betri virkni samanborið við áframhaldandi meðferð með Octreotid eða Lanreotide hjá sjúklingum með ófullnægjandi stjórn á æxlastækkun. Rannsóknin sýndi að marktækt hærra hlutfall sjúklinga náði lífefnafræðilegri stjórn (skilgreint sem eðlileg staðla IGF-1 gildum og GH gildum<2.5 μg/L) with Pasireotide compared to the active control group.
Langtímaverkun og öryggi Pasireotides við æðastækkun hafa einnig verið rannsökuð í framhaldsrannsóknum. Þessar rannsóknir hafa sýnt viðvarandi lækkun á GH og IGF-1 gildum og umbætur á klínískum einkennum og lífsgæðamælingum yfir langvarandi meðferðartímabil. Öryggissnið Pasireotides við æðastækkun hefur almennt verið viðráðanlegt, þar sem algengustu aukaverkanirnar eru meltingarfæratruflanir og blóðsykurshækkun.
Víðtækari viðtakabindingarsnið Pasireotides getur einnig haft kosti í för með sér fyrir sjúklinga með æðastækkun sem hafa ófullkomna svörun við SSTR2-sértækum sómatóstatínhliðstæðum. Sumir sjúklingar geta verið með æxli í heiladingli sem tjá hærra magn af SSTR3 eða SSTR5, sem gerir þá mögulega viðkvæmari fyrir Pasireotide. Að auki getur fjölviðtakamiðunaraðferð Pasireotide hjálpað til við að vinna bug á þróun ónæmis gegn SSTR2-sértækum hliðstæðum með tímanum.
Auk áhrifa þess á seytingu GH og IGF-1,Pasireotidegetur einnig haft bein útbreiðslueyðandi áhrif á æxlisfrumur í heiladingli. Vitað er að sómatóstatínviðtakar stjórna frumufjölgun og frumudauða, og að miða á margar undirgerðir viðtaka með Pasireotide getur hjálpað til við að stjórna æxlisvexti og hugsanlega minnka æxlisstærð hjá sumum sjúklingum með æxlisstækkun.
Það er mikilvægt að hafa í huga að þó að Pasireotide hafi sýnt vænlegan árangur við meðferð á æðastækkun, gæti það ekki verið besti kosturinn fyrir alla sjúklinga. Ákvörðun um að nota Pasireotide ætti að byggjast á vandlegu mati á einstökum eiginleikum sjúklingsins, svo sem æxlisstærð, tjáningu viðtaka og svörun við fyrri meðferðum. Hugsanlegar aukaverkanir Pasireotides, einkum blóðsykurshækkun, ætti einnig að hafa í huga og meðhöndla á viðeigandi hátt.
Niðurstaðan er sú að hlutverk Pasireotide við meðferð á æðastækkun er að bæla GH og IGF-1 gildi með því að miða á margar sematostatin viðtaka undirgerðir. Með því að veita víðtækari stjórn á ofseytingu hormóna getur Pasireotide bætt lífefnafræðilega stjórn, dregið úr klínískum einkennum og hugsanlega aukið lífsgæði hjá sjúklingum með æðastækkun. Þar sem rannsóknir halda áfram að skýra flókið merkjaboð sómatóstatínviðtaka í heiladingulsæxlum, gæti Pasireotide boðið upp á dýrmætan meðferðarmöguleika fyrir sjúklinga með æxlastækkun, sérstaklega þá sem hafa ekki svarað hefðbundnum sómatóstatínhliðstæðum nægilega vel.
Hvaða hlutverki gegnir Pasireotide við meðferð taugainnkirtlaæxla?
Taugainnkirtlaæxli (NET) eru fjölbreyttur hópur æxla sem myndast frá taugainnkirtlafrumum um allan líkamann. Þessi æxli geta seytt ýmsum hormónum og peptíðum, sem leiðir til margvíslegra einkenna og klínískra heilkenni. Sómatóstatín hliðstæður hafa verið mikið notaðar við stjórnun NET, bæði til að stjórna einkennum og hindra æxlisvöxt. Pasireotide, með einstaka viðtakabindingarprófíl og lyfjafræðilega eiginleika, hefur komið fram sem hugsanlegur meðferðarvalkostur fyrir NET.
HlutverkPasireotideí stjórnun NET er margþætt og miðar bæði að hormónaofseytingu og æxlisvexti. Mörg NET tjá sómatóstatínviðtaka, sérstaklega SSTR2 og SSTR5, sem gerir þau að hugsanlegum markmiðum fyrir sómatóstatín hliðstæða meðferð. Breið viðtakabindingarsnið Pasireotides, með mikla sækni í SSTR1, SSTR2, SSTR3 og SSTR5, getur veitt víðtækari stjórn á hormónseytingu og æxlisvexti í NET samanborið við hefðbundnar sómatóstatín hliðstæður eins og Octreotide og Lanreotide.
Eitt af aðalhlutverkum Pasireotide í NET er að stjórna hormónatengdum einkennum. NET geta seytt ýmsum hormónum, svo sem serótóníni, insúlíni, gastríni og glúkagoni, sem geta valdið lamandi einkennum eins og niðurgangi, roða, blóðsykursfalli og magasári. Með því að bindast sómatóstatínviðtökum á NET frumum getur Pasireotide hamlað hormónseytingu og dregið úr þessum einkennum og bætt lífsgæði sjúklinga.
Nokkrar klínískar rannsóknir hafa rannsakað virkni Pasireotide við stjórnun NET. Í II. stigs rannsókn á sjúklingum með NET með meinvörpum sýndi Pasireotid marktækar framfarir í einkennastjórnun og lífsgæðamælingum samanborið við lyfleysu. Rannsóknin sýndi að Pasireotide var árangursríkt við að draga úr tíðni og alvarleika niðurgangs, roða og annarra hormónatengdra einkenna hjá sjúklingum með virkt NET.
Til viðbótar við áhrif þess á hormónseytingu getur Pasireotide einnig haft áhrif gegn fjölgun á NET frumum. Vitað er að sómatóstatínviðtakar stjórna frumufjölgun og frumudauða og að miða á margar undirgerðir viðtaka með Pasireotide getur hjálpað til við að stjórna æxlisvexti og hugsanlega lengja lifun án versnunar hjá sjúklingum með NET.
Forklínískar rannsóknir hafa sýnt fram á andfjölgunaráhrif Pasireotides í ýmsum NET gerðum. In vitro rannsóknir hafa sýnt að Pasireotide getur hindrað vöxt NET frumulína og framkallað frumudauða. Dýrarannsóknir hafa einnig sýnt fram á getu Pasireotides til að bæla æxlisvöxt og meinvörp í NET xenograft módelum.
Klínískar rannsóknir eru í gangi til að meta frekar verkun Pasireotides við meðhöndlun NET, bæði sem einlyfjameðferð og í samsettri meðferð með öðrum meðferðaraðferðum. COOPERATE-2 rannsóknin, slembiröðuð, II. stigs rannsókn, er að rannsaka virkni og öryggi Pasireotide ásamt everolimus, mTOR hemli, hjá sjúklingum með langt gengin NET. Samsetning Pasireotide og everolimus getur haft samverkandi áhrif á hömlun á æxlisvexti og stjórn á einkennum.
Hlutverk Pasireotide í stjórnun NET getur einnig náð til greiningar og eftirlits með þessum æxlum. Sómatostatin viðtaka myndgreining, með því að nota geislamerkt sómatóstatín hliðstæður eins og 68Ga-DOTATATE PET/CT, hefur orðið mikilvægt tæki til að greina, stiga og fylgjast með NET. Víðtækur viðtakabindingarsnið Pasireotides getur aukið næmni og sérhæfni myndgreiningar á sómatóstatínviðtaka, hugsanlega bætt nákvæmni NET greiningar og eftirlits.
Það er mikilvægt að hafa í huga að þó að Pasireotide hafi sýnt loforð við stjórnun NET, ætti notkun þess að vera sniðin að þörfum hvers sjúklings og æxliseiginleikum. Hugsanlegar aukaverkanir Pasireotide, svo sem blóðsykurshækkun og meltingarfæratruflanir, ætti að íhuga vandlega og meðhöndla. Ákjósanlegur skammtur og lengd Pasireotide meðferðar í NET eru enn í rannsókn og frekari rannsókna er þörf til að skýra að fullu langtímavirkni og öryggi þess hjá þessum sjúklingahópi.
Í stuttu máli, hlutverkPasireotideí stjórnun NET er að stjórna hormónatengdum einkennum, hindra æxlisvöxt og hugsanlega auka nákvæmni æxlisgreiningar og eftirlits. Með því að miða á margar sematostatin viðtaka undirgerðir getur Pasireotide veitt víðtækari stjórn á NET-tengdum einkennum og æxlisframvindu samanborið við hefðbundnar sómatóstatín hliðstæður. Þar sem rannsóknir halda áfram að afhjúpa margbreytileika NET líffræði og möguleika markvissrar meðferðar, gæti Pasireotide gefið nýja von fyrir sjúklinga með þessi krefjandi æxli.
Heimildir
1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). 12-mánaðar 3. stigs rannsókn á pasireotide í Cushings sjúkdómi. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.
2. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). Verkun og öryggi pasireotides einu sinni í mánuði við Cushings-sjúkdóm: 12 mánaða klínísk rannsókn. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6(1), 17-26.
3. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Langtímameðferð við Cushings sjúkdómi með pasireotide: 5-ársniðurstöður úr opinni framhaldsrannsókn á III. stigs rannsókn. Innkirtla, 57(1), 156-165.
4. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Study Group. (2014). Pasireotid samanborið við áframhaldandi meðferð með octreotid eða lanreotid hjá sjúklingum með ófullnægjandi stjórn á akromegaly (PAOLA): slembiröðuð, 3. stigs rannsókn. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.
5. Cives, M., Kunz, PL, Morse, B., Coppola, D., Schell, MJ, Campos, T., ... & Strosberg, JR (2015). II. stigs klínísk rannsókn á langverkandi losun pasireotides hjá sjúklingum með taugainnkirtlaæxli með meinvörpum. Krabbamein sem tengist innkirtla, 22(1), 1-9.
6. Wolin, EM, Jarzab, B., Eriksson, B., Walter, T., Toumpanakis, C., Morse, MA, ... & Öberg, K. (2015). III. stigs rannsókn á langverkandi losun pasireotides hjá sjúklingum með taugainnkirtlaæxli með meinvörpum og krabbameinseinkenni sem eru óþolandi fyrir tiltækum sómatóstatínhliðstæðum. Drug Design, Development and Therapy, 9, 5075.
7. Kvols, LK, Oberg, KE, O'Dorisio, TM, Mohideen, P., de Herder, WW, Arnold, R., ... & Pless, M. (2012). Pasireotide (SOM230) sýnir verkun og þol við meðferð sjúklinga með langt gengnar taugainnkirtlaæxli sem þola eða eru ónæm fyrir octreotid LAR: niðurstöður úr II. stigs rannsókn. Krabbamein sem tengist innkirtla, 19(5), 657-666.
8. Schmid, HA og Silva, AP (2005). Skammtíma- og langtímaáhrif oktreótíðs og SOM230 á GH, IGF-I, ACTH, kortikósterón og ghrelín hjá rottum. Journal of Endocrinological Research, 28(11 Suppl), 28-35.
9. Shen, FS, Chen, CY, Shyu, AB og Chen, HC (2018). Mismunandi áhrif sómatóstatín hliðstæðna og IGF-1 viðtaka mótlyfsins pasireotide á ACTH seytingu í Nelsons heilkenni. Innkirtla, 62(3), 699-706.
10. Silverstein, JM (2016). Blóðsykurshækkun af völdum pasireotides hjá sjúklingum með