Ágrip
KólesterólEfnaskipti gegna lykilhlutverki í virkni og skautun átfrumna, ólíkra stofna ónæmisfrumna með fjölbreytt hlutverk í framvindu krabbameins. Þessi grein kannar núverandi skilning á því hvernig umbrot kólesteróls stjórnar átfrumummiðluðum æxlissvörun, og leggur áherslu á hugsanlegar meðferðaraðferðir.
 |
 |
Kynning
Umbrot kólesteróls er flókið líffræðilegt ferli sem felur í sér myndun, flutning, geymslu og niðurbrot kólesteróls í líkamanum. Kólesteról er nauðsynleg lípíðsameind sem þjónar sem byggingarhluti frumuhimnunnar og er undanfari myndun ýmissa hormóna, gallsýra og D-vítamíns.
Meirihluti kólesteróls í líkamanum er myndað í lifur og þörmum, þar sem lifrin er aðal efnamyndunarstaðurinn. Nýmyndun kólesteróls hefst með því að asetýl-CoA, aukaafurð umbrots frumna, er breytt í 3-hýdroxý-3-metýlglútarýl-CoA (HMG-CoA). Þessi viðbrögð eru hvötuð af ensíminu HMG-CoA redúktasa, sem er lykilstjórnunarensím í myndun kólesteróls.
Þegar það er búið til er kólesteról flutt um líkamann í lípópróteinögnum. Helstu flokkar lípópróteina eru háþéttni lípóprótein (HDL), lágþéttni lípóprótein (LDL) og mjög lágþéttni lípóprótein (VLDL). HDL agnir flytja kólesteról úr vefjum aftur í lifur til útskilnaðar á meðan LDL og VLDL agnir flytja kólesteról frá lifur til vefja.
 |
 |
Umbrot kólesteróls í átfrumum
Átfrumur reiða sig á kólesteról fyrir frumumyndun himna, merkjaboð og frumumyndun. Hægt er að búa til kólesteról á innrænan hátt eða fá úr umhverfinu í gegnum hreinsunarviðtaka. Jafnvægi milli nýmyndunar kólesteróls og útflæðis er vel stjórnað af ýmsum ensímum og flutningsefnum, þar á meðal 3-hýdroxý-3-metýlglútarýl-CoA redúktasa (HMGCR) og ATP-bindandi snældaflutningsefnum (ABC).
Hlutverk kólesterólumbrota í skautun stórflaga
Skautun átfrumna í átt að M1 (klassískt virkjuð) eða M2 (að öðrum kosti virkjuð) svipgerð er undir áhrifum af kólesterólumbrotum. M1 átfrumur, sem einkennast af mikilli bólgueyðandi cýtókínframleiðslu, þurfa kólesteról til að virka sem best. Aftur á móti eru M2 átfrumur, sem stuðla að æxlisvexti og æðamyndun, tengd aukinni kólesterólgeymslu.
Umbrot kólesteróls og æxlissvörun sem miðlað er af átfrumum
Uppsöfnuð vísbendingar benda til þess að stuðluð kólesteról umbrot geti skekkt skautun átfrumna í átt að æxlismótgerð. Til dæmis, að hindra nýmyndun kólesteróls með HMGCR hemlum stuðlar að M1 skautun og eykur æxlisdráp sem miðlað er af átfrumum. Aftur á móti, örvun kólesterólflæðis með því að hækka ABC flutningsefni stuðlar að M2 skautun og æxlisframvindu.
Meðferðaraðferðir sem miða að kólesterólumbrotum
Nokkrar meðferðaraðferðir sem miða að kólesterólefnaskiptum í átfrumum eru kannaðar til krabbameinsmeðferðar. Þar á meðal eru notkun HMGCR hemla til að stuðla að M1 skautun gegn æxli, svo og þróun nýrra lyfja sem örva kólesterólflæði og hindra æxlisstuðla M2 skautun.
Nýjustu rannsóknir
Þann 19. apríl birti rannsóknarhópur Wang Hongyan við Center for Excellence in Molecular Cell Science, Chinese Academy of Sciences, í samvinnu við Shanghai-háskóla, Fudan-háskóla og Shanghai Jiao Tong-háskóla, netblað sem ber titilinn 25-Hydroxycholesterol regulates lysosome AMP kínasa virkjun og umbrot í ónæmi. Rannsóknargrein um endurforritun til að fræða ónæmisbælandi átfrumur. Þessi rannsókn uppgötvaði lykilensímið fyrir kólesterólumbrotum CH25H og umbrotsefninu 25-HC sem hamlar virkjun átfrumna átfrumna sem hamlar bólgueyðandi átfrumum, sem gefur nýtt efnaskiptamarkmið fyrir æxlisónæmismeðferð sem miðar að átfrumum og leggur til aðferð til að endurforrita kólesterólefnaskipti til að stjórna meðfæddu ónæmi. öðlast nýja innsýn.
Til að bregðast við sjúkdómsvaldandi örverusýkingu geta átfrumur seytt bólgueyðandi cýtókínum og interferónum til að útrýma sýklum. Þeir geta brugðist við örvun æxlisörumhverfisins eða frumustofunnar IL-4/IL-13 og tjáð bólgueyðandi frumudrep og arginasa (Arg1) til að neyta arginíns í örumhverfinu og hindra fjölgun T-frumna og æxlis. drápsaðgerðir. Umbrotsefni kólesteróls eru mikilvægir þættir í frumuhimnum og frumuhimnum og geta stjórnað frumufjölgun, flutningi, bólgum og öðrum aðgerðum, en kólesterólsjúkdómar tengjast ýmsum sjúkdómum. Fyrri rannsóknir komust að því að uppsöfnun 7-dehýdrókólesteróls getur stuðlað að framleiðslu interferóns af tegund I, sem er andstætt hlutverki kólesterólhamlandi interferóns. Kólesteról er oxað til að framleiða 25-hýdroxýkólesteról (25-HC); aftur á móti er 25-HC oxað til að framleiða 7a,25-hýdroxýkólesteról. 25-HC og 7a,25-hýdroxýkólesteról eru hækkuð í útlægum blóði sjúklinga með sjálfsofnæmissjúkdóminn rauða úlfa (SLE). 7a,25-hýdroxýkólesteról dregur úr upphafi SLE með því að bindast og virkja G-prótein-tengda viðtakann EBI2 á yfirborði átfrumna, sem hindrar tjáningu ýmissa efnafræðilegra efna og bólguþátta. Hins vegar er enn óljóst hvernig kólesteról umbrot stjórnar ónæmisbælandi virkni og sameindaaðferðum æxlistengdra átfrumna (TAM).
Hópurinn notaði þrjár gerðir af ónæmisbælandi átfrumum, nefnilega M2 átfrumum örvuðum af frumuboðunum IL-4 og IL-13, átfrumum sem ræktaðir voru í skilyrt miðli lifrarkrabbameinsfrumulínu Hepa1-6 og fast æxli vefjum. Flokkuðu TAM voru skimuð fyrir tjáningarmagni kólesterólefnaskiptaensíma og kom í ljós að kólesteról 25-hýdroxýlasi (CH25H) var framkallaður til að vera mjög tjáður. Fyrri rannsóknir hafa staðfest að sýking stuðlar að mikilli tjáningu CH25H og oxar kólesteról í 25-HC og hindrar þar með að veiran komist inn í hýsilfrumur með himnusamruna. Þessi rannsókn fann aukið magn oxysterols 25-HC í M2 átfrumum, TAM og æxlisvef. Með því að greina birt gögn komst scRNA-seq að því að CH25H er mjög tjáð í MARCO+TAM eða LYVE1+TAM í ýmsum föstum æxlisvef og er í neikvæðri fylgni við horfur æxlissjúklinga.
Ennfremur hafa rannsóknir komist að því að mjólkursýra í æxlisörumhverfinu getur framkallað Ch25h og frumuefnið IL-4/IL-13 stjórnar umritun Ch25h í gegnum umritunarþáttinn STAT6. Uppsafnaður 25-HC safnast fyrir í átfrumum og keppir við kólesteról um að bindast lýsósóm staðbundnu merkjaprótíninu GPR155 til að hindra mTORC1 virkjun. Með því að auka virkjun AMPKa er umritunarþátturinn STAT6 fosfórýleraður við serín 564 til að auka umritunarvirkni STAT6 og stuðla að átfrumum til að framleiða fleiri Arg1 og bólgueyðandi þætti. Í átfrumum getur slökkt á Ch25h snúið við ónæmisbælandi virkni TAM og hindrað þróun ýmissa æxla undir húð, samfara aukinni íferð og virkjun T-frumna og mikilli tjáningu á ónæmiseftirlitspunkti PD-1 í æxlisvef. Þess vegna getur samsetning einstofna mótefna gegn PD1 aukið æxlishemjandi áhrif.
Í stuttu máli, miðun á kólesteróloxíðasa CH25H stuðlar að umbreytingu „köldu æxla“ í „heit æxli“ og sameinar ónæmiseftirlit til að bæta virkni æxlisónæmis. Hópurinn lagði fram hugmyndina um að staðsetja oxýsteról og kólesteról í leysisómum og gagnkvæmt jafnvægi á milli þeirra tveggja til að stjórna örlögum átfrumna. Á sama tíma stækkuðu þeir kólesteról oxidasa CH25H og oxýsteról 25-HC úr sýkingarsviði yfir í æxlisónæmismeðferð.
Niðurstaða
Umbrot kólesteróls gegnir grundvallarhlutverki við að stjórna skautun átfrumna og virkni í krabbameini. Með því að miða á kólesterólefnaskipti gætum við hugsanlega virkjað æxlishemjandi möguleika átfrumna og þróað nýjar lækningaaðferðir fyrir krabbameinsmeðferð. Framtíðarrannsóknir ættu að einbeita sér að því að skýra sameindakerfin sem liggja að baki kólesterólmiðlaðri átfrumnaskautun og kanna klíníska möguleika meðferðar sem miða að efnaskiptum kólesteróls.