Hvernig virkar Pasireotide?

Kynning

Pasireotide er hannað sómatóstatín einfalt sem hefur vakið mikilvæga umfjöllun í klínískum staðbundnum svæðum fyrir ótrúlega virkni og líklega gagnlega notkun. Sem einstaklingur af sómatóstatíneinfaldri fjölskyldunni, virkar Pasireotide með því að takmarka og virkja sómatóstatínviðtaka í mismunandi vefjum um allan líkamann. Í þessari bloggfærslu munum við kanna þátt virkniPasireotide, ótvírætt viðtakatakmarkandi prófíl þess í mótsögn við önnur sómatóstatín hliðstæður, og úrbóta afleiðingar óvenjulegra lyfjafræðilegra eiginleika þess.

Hver er verkunarmáti Pasireotide?

Pasireotide, eins og önnur sómatóstatín hliðstæður, binst og virkjar sómatóstatínviðtaka (SSTR). G-prótein-tengdir sómatóstatínviðtakar eru raktir í mismunandi vefi, þar með talið ónæm ramma, heiladinguls, brisi og meltingarvegi. Fimm undirgerðir sómatóstatínviðtaka eru SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 og SSTR5. Hver hefur einstaka dreifingu í ýmsum vefjum og starfsemi líkamans.

Pasireotidekemur af stað flæði innanfrumumerkis eftir að hafa takmarkað sig við sómatóstatínviðtaka. Þessir atburðir leiða að lokum til hömlunar á losun efna og breytinga á frumuferlum. Aðal leiðin sem pasireotid kemur í veg fyrir seytingu hormóna er með því að hindra adenýlýlsýklasa, sem lækkar innanfrumumagn hringlaga AMP (cAMP). Cyclic AMP er mikilvægur annar boðberi sem fjallar um blöndu og útlit breyttra tilbúinna efna, líkt og bætingarefnasambandi (GH), insúlínlíkur framfaraþáttur -1 (IGF-1) og nýrnabarkar tilbúið ( ACTH).

Auk áhrifa þess á hormónseytingu hefur verið sýnt fram á að pasireotid breytir öðrum frumuferlum eins og frumufjölgun, frumudauða og æðamyndun. Mítógenvirkjaður próteinkínasa (MAPK) ferillinn og fosfatidýlinosítól 3-kínasa (PI3K) ferillinn eru tvær af merkingarferlunum sem eru ábyrgar fyrir að ná þessum áhrifum. Pasireotide hefur tilhneigingu til að hafa áhrif gegn fjölgun og æxli á margs konar taugainnkirtlavöxt og krabbamein með því að hafa áhrif á þessar leiðir.

Einstakt viðtakatakmarkandi snið Pasireotides hefur einnig áhrif á virknikerfið.Pasireotideaðgreinir sig frá öðrum sómatóstatín hliðstæðum eins og Octreotide og Lanreotide með því að hafa mikla bindisækni í margar sómatóstatín viðtaka undirgerðir, sérstaklega SSTR5. Í Cushings sjúkdómi, taugainnkirtlaröskun, hafa ACTH-seyta heiladingulsæxli mikið magn af SSTR5 tjáningu. Uppfærsla lífvænleika þess er vegna breiðs viðtakatakmarkandi prófíls.

Nauðsynlegt er að hafa í huga að meðferðaráhrif Pasireotide geta verið mismunandi eftir vefjum. Pasireotide, til dæmis, virkar í grundvallaratriðum til að meðhöndla akromegaly með því að koma í veg fyrir að sematotroph frumur heiladinguls líffæris losi GH og IGF-1. Aftur á móti er mikilvægur þáttur í virkni Pasireotide í sjúkdómsmeðferð Cushings að halda aftur af ACTH losun frá barkfrumum, sem leiðir til minnkunar á nýrnahettukortisólmyndun.

SkilningurPasireotideverkunarháttur er nauðsynlegur til að hámarka meðferðarmöguleika þess og sjá fyrir hugsanlegar aukaverkanir. Með því að einbeita sér að ýmsum undirgerðum sómatóstatínviðtaka og breyta ýmsum boðleiðum býður pasireotid nýja nálgun til að meðhöndla taugainnkirtlasjúkdóma og aðrar aðstæður þar sem sómatóstatínviðtakar gegna mikilvægu hlutverki í meingerð sjúkdómsins.

Hvernig er viðtakatakmarkandi snið Pasireotide frábrugðið öðrum sómatóstatínhliðstæðum?

Pasireotide er aðskilið frá öðrum sómatóstatín hliðstæðum á gríðarlegan hátt vegna ótvíræða viðtakatakmarkandi prófíls þess. Öfugt við sómatóstatín hliðstæður eins og Octreotide og Lanreotide, sem fyrst og fremst bindast SSTR2, hefur Pasireotide meiri sækni í bindingu við SSTR1, SSTR2, SSTR3 og SSTR5.

Aðalbreytingarnar sem sómatóstatín hliðstæður fara í gegnum geta verið ábyrgar fyrir tilteknu viðtakatakmarkandi sniði sem þær sýna.Pasireotideer sýklóhexapeptíð sem hefur einstaka eiginleika sem takmarka viðtaka þar sem það inniheldur upprunalegt amínóætandi efni sem kallast (2-amínóetýl)amínókarboxýlætandi. Pasireotide getur haft samskipti við ýmsar sómatóstatínviðtaka undirgerðir, sérstaklega SSTR5, með mikilli sértækni og hlutdrægni þökk sé þessari undirliggjandi breytingu. Hjálpsemi Pasireotides og hugsanlegar eftirverkanir eru í meginatriðum fyrir áhrifum af víðtækum viðtakatakmörkunarsniði þess. Vegna þess að það beinist að mörgum undirgerðum sómatóstatínviðtaka, getur pasireotid hamlað hormónseytingu og æxlisvexti á skilvirkari hátt en sértækari sómatóstatínhliðstæður.

Til dæmis, í meðhöndlun á veikindum Cushings, er mikið dálæti Pasireotide á SSTR5 sérstaklega mikilvægt. Vöxtur í heiladingli sem gefur frá sér ACTH, sem er ómissandi drifkraftur Cushings veikinda, tjá hækkuð stig SSTR5. Með því að einbeita sér sérstaklega að SSTR5 getur Pasireotide tekist að kæfa ACTH losun og staðla kortisólmagn hjá sjúklingum með Cushings veikindi. Octreotide og Lanreotide hafa aftur á móti aðeins takmarkaðan árangur í meðferð við cushing-sjúkdómi vegna þess að þau bindast fyrst og fremst SSTR2.

Að auki, við meðhöndlun á æðastækkun, gæti breitt viðtakatakmarkandi snið Pasireotides haft ávinning fram yfir sérstakar sómatóstatín hliðstæður. Somatotroph frumur í heiladingli líffæri tjá mismunandi sómatóstatín viðtaka undirgerðir, þar á meðal SSTR2, SSTR3 og SSTR5. Með því að einblína á þessar mismunandi viðtakaundirgerðir getur Pasireotide náð tæmandi aðhaldi á GH og IGF-1 losun, sem hefur leitt til þess að unnið er að lífefnafræðilegri stjórn og aukaverkunum hjá sjúklingum með æðastækkun.

Hins vegar getur sérstakt aukaverkanasnið Pasireotides einnig verið undir áhrifum frá víðtæku viðtakabindingarsniði þess. Í samanburði við önnur sómatóstatín hliðstæður er Pasireotid tengt blóðsykrishækkun, sem er ein af áberandi aukaverkunum. Mikil sækni Pasireotides í SSTR5, sem er tjáð í beta frumum í brisi og tekur þátt í insúlínseytingu, er talin vera orsök þessa. Pasireotide getur valdið eða aukið blóðsykurshækkun með því að hindra seytingu insúlíns, sem krefst vandlega eftirlits og stjórnun á blóðsykursgildum meðan á meðferð stendur.

Breið viðtakabindingarsnið Pasireotides og áhrif á mörg líffærakerfi geta einnig tengst öðrum hugsanlegum aukaverkunum, svo sem truflun í meltingarvegi, gallteppu og hægsláttur. Á þennan hátt ætti ákvörðun Pasireotide og annarra sómatóstatín hliðstæðna að byggjast á varkárri hugsun um tiltekið ástand sjúklingsins, meðferðarmarkmið og hugsanlegar hættur og kosti.

Að lokum,Pasireotidesker sig úr öðrum hliðstæðum sómatóstatínviðtaka vegna sérstakrar viðtakabindingar, sem einkennist af mikilli sækni í margar undirgerðir sómatóstatínviðtaka, sérstaklega SSTR5. Þetta víðtæka viðtakatakmarkandi prófíll eykur lífvænleika þess í sérstökum taugainnkirtlavandamálum en getur að sama skapi tengst ótvíræðum aukaáhrifasniði. Þegar þú velur besta meðferðarmöguleikann fyrir hvern sjúkling og hámarkar meðferðarárangur er mikilvægt að skilja muninn á viðtakabindingu sómatóstatínhliðstæða.

Hver eru meðferðarnotkun Pasireotides miðað við verkunarhátt þess?

Pasireotide hefur verið rannsakað og samþykkt til margvíslegrar meðferðar, einkum við meðhöndlun á taugainnkirtlasjúkdómum, vegna einstaks verkunarmáta og viðtakabindingar. Pasireotide hefur sýnt fram á virkni við meðhöndlun á nokkrum sjúkdómum sem hefðbundin lyf hafa takmarkanir við með því að einblína á ýmsar undirgerðir sómatóstatínviðtaka og breyta útstreymi efna og frumuferla.

Meðferð við Cushings sjúkdómi er eitt þekktasta meðferðarúrræði Pasireotide. Vegna ACTH-seyta heiladingulsæxli er Cushings sjúkdómur sjaldgæfur taugainnkirtlasjúkdómur sem einkennist af of mikilli kortisólseytingu. Pasireotide er efnileg meðferðarákvörðun við þessu ástandi vegna óvenjulegrar skýringar á SSTR5 í heiladingulssjúkdómum sem losa ACTH. Í klínískum rannsóknum var sýnt fram á að pasireotid bæti klínísk einkenni og lækkar marktækt magn óbundins kortisóls í þvagi hjá sjúklingum með Cushings-sjúkdóm sem annaðhvort voru ófær eða óhæfir til skurðaðgerðar.

Almennt er viðurkennt að marktæk sækni Pasireotides í SSTR5, sem leiðir til marktækrar hömlunar á losun ACTH frá barkfrumum, er aðal aðferðin til að það virkar við Cushings sjúkdóm. Með því að staðla ACTH og kortisólmagn getur pasireotid hjálpað til við að draga úr fjölkerfa einkennum Cushings sýkingar, svo sem efnaskiptafrávik, fylgikvillar í hjarta og æðakerfi og aukaverkanir frá taugageðrænum geðsjúkdómum. Við meðhöndlun á veikindum Cushings hefur einnig verið sýnt fram á hæfileika Pasireotide og í lagi vellíðan.

Enn ein gríðarlega sterk nýtingin á Pasireotide er við meðhöndlun á æðastækkun. Acromegaly er forvitnilegt ástand sem stafar af of mikilli losun GH, venjulega af völdum GH-losandi heiladingulskirtilæxli. Aukin framleiðsla IGF-1 sem stafar af hækkuðum GH-gildum er það sem veldur einkennandi einkennum æðastækkunar, svo sem þróaðar hendur og fætur, grófari andlitsblett og grunnvandamál eins og sykursýki og hjarta- og æðasjúkdóma.

Pasireotide er efnilegur meðferðarmöguleiki fyrir æxlastækkun, sérstaklega hjá sjúklingum sem eru ónæmir fyrir eða þola ekki hefðbundnar sómatóstatín hliðstæður eins og Octreotide og Lanreotide vegna víðtækra viðtakabindingar þess og mikillar sækni í SSTR2, SSTR3 og SSTR5. Með því að núllstilla ýmsar sómatóstatínviðtaka undirgerðir, getur Pasireotide náð yfirgripsmeiri þekju á GH og IGF-1 gildum, sem veldur því að lífefnafræðileg stjórnun og aukaverkun léttist á sjúklingum með æðastækkun.

Í ljósi þáttar starfseminnar,Pasireotidehefur verið skoðað með tilliti til auka endurnýjunar umsókna þrátt fyrir útsett merki um veikindi Cushing og æðastíflu. Pasireotide hefur sýnt loforð um að meðhöndla sjaldgæf æxli eins og taugainnkirtlaæxli (NET), sem eiga uppruna sinn í taugainnkirtlafrumum um allan líkamann. Fjölmörg NET innihalda sómatóstatínviðtaka, sérstaklega SSTR2 og SSTR5, sem gerir þau að hugsanlegum lækningalegum markmiðum.

Sópandi viðtakatakmarkandi prófíl Pasireotides og áhrif gegn fjölgun hafa vakið mat þess sem meðferðarákvörðun fyrir NET, bæði fyrir eftirlit með efri áhrifum og takmörkun á batasjúkdómum. Í forklínísku mati hefur Pasireotide sýnt fjölgunar- og æxliseyðandi áhrif í ýmsum NET gerðum, sem bendir til raunverulegra marka þess sem úthlutað meðferð við þessari þróun. Lífvænleiki og vellíðan Pasireotides í meðhöndlun NET, annaðhvort eitt sér eða tengd öðrum endurnýjunaraðferðum, er viðfangsefni klínískra forkeppni.

Að auki bendir virkniþáttur Pasireotides til hugsanlegrar notkunar í ýmsum aðstæðum þar sem sómatóstatínviðtakar gegna hlutverki í meingerð sjúkdóma. Til dæmis hefur fjölblöðrusjúkdómur í lifur, erfðafræðilegt ástand þar sem lifrin þróar margar blöðrur, verið rannsakað sem hugsanleg meðferð. Sómatóstatínviðtakar, einkum SSTR2 og SSTR5, eru raktir í lifrarblöðrum og muna að þeir eiga þátt í þróun sára og losun vökva frá þeim. Með því að bindast þessum viðtökum getur pasireotid dregið úr rúmmáli fjölblöðrublöðru í lifur og dregið úr einkennum.

Önnur væntanleg endurnýjunarnýting áPasireotidemeð hliðsjón af virkni þess er gjöf blóðsykursfalls vegna insúlínæxlis, sjaldgæfs taugainnkirtlavöxtur í brisi sem seytir óþarfa insúlínmælingum, og meðferð á óvirkum heiladingulskirtilæxlum, sem gætu sent sómatóstatínviðtaka og svarað sómatóstatíni einfaldri meðferð.

Að teknu tilliti til alls er endurnærandi notkun Pasireotides knúin áfram af áhugaverðum virkniþætti þess og breiðu viðtakatakmarkandi sniði. Sýnt hefur verið fram á að pasireotid er áhrifaríkt við að meðhöndla Cushings sjúkdóm, æxlastækkun og aðra taugainnkirtlasjúkdóma með því að einblína á ýmsar undirgerðir sómatóstatínviðtaka og breyta hormónseytingu og frumuferlum. Stækkandi umfang lækningalegra nota Pasireotide er undirstrikað af hugsanlegri notkun þess í NET, fjölblöðrusjúkdómum og öðrum sjúkdómum þar sem sómatóstatínviðtakar taka þátt í meingerð sjúkdóma. Pasireotide getur komið fram sem gagnlegur meðferðarvalkostur fyrir margs konar sjúkdóma þar sem flókið er að merkja sematostatin viðtaka og hlutverk þess í ýmsum sjúkdómum betur skilið.

Heimildir:

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). 12-mánaðar 3. stigs rannsókn á pasireotide í Cushings sjúkdómi. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). Verkun og öryggi pasireotides einu sinni í mánuði við Cushings-sjúkdóm: 12 mánaða klínísk rannsókn. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6(1), 17-26.

3. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Study Group. (2014). Pasireotid samanborið við áframhaldandi meðferð með octreotid eða lanreotid hjá sjúklingum með ófullnægjandi stjórn á æxlastækkun (PAOLA): slembiröðuð, 3. stigs rannsókn. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

4. Cives, M., Kunz, PL, Morse, B., Coppola, D., Schell, MJ, Campos, T., ... & Strosberg, JR (2015). II. stigs klínísk rannsókn á langverkandi losun pasireotides hjá sjúklingum með taugainnkirtlaæxli með meinvörpum. Krabbamein sem tengist innkirtla, 22(1), 1-9.

5. Gessl, A., Blum, S., Schmid-Braz, AT, Riss, P., Selberherr, A., Marosi, C., ... & Haug, AR (2020). Verkun og öryggi pasireotides til að stjórna einkennum hjá sjúklingum með versnandi taugainnkirtlaæxli með meinvörpum. Vísindaskýrslur, 10(1), 1-8.

6. Van der Velden, S., Beljaars, L., Harms, A., Wedel, J., Bijvelds, M., Lenders, M., ... & Meijer, C. (2020). Pasireotid gefið undir húð frásogast hratt og sýnir stuttan meðaldvalartíma hjá sjúklingum með einkenni fjölblöðrusjúkdóms í lifur. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 45(5), 633-641.

7. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Langtímameðferð við Cushings sjúkdómi með pasireotide: 5-ársniðurstöður úr opinni framhaldsrannsókn á III. stigs rannsókn. Innkirtla, 57(1), 156-165.

8. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G. og Weckbecker, G. (2002). SOM230: Nýtt sómatóstatín peptidomimetic með víðtækri sómatótrópín losunarhemjandi þátt (SRIF) viðtakabindingu og einstakt andseytingarsnið. European Journal of Endocrinology, 146(5), 707-716.

9. Schmid, HA (2008). Pasireotide (SOM230): þróun, verkunarháttur og hugsanleg notkun. Molecular and cellular endocrinology, 286(1-2), 69-74.

10. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). Sómatóstatín