Afoxolaner og Milbemycin Oxime Mechanism: Miða á taugar sníkjudýra

Milbemycin oxime virkar á allt annan hátt á taugakerfið. Það miðar á glútamat-stýrð klóríðgöng sem finnast aðallega í tauga- og vöðvafrumum orma og annarra innvortis sníkjudýra.

Þetta makrólíð efnasamband hefur tvo hluta: milbemycin A3 (20%) og A4 (80%). Þessir hlutar vinna saman til að drepa hjartaorma, krókaorma, hringorma og svipuorma.

Milbemycin oxim tengist þessum glútamatviðtökum og sendir klóríðjónir inn í taugafrumur sníkjudýrsins, sem gerir þær neikvæðari hlaðnar.

Þessi ofskautun er andstæða því sem gerist hjá liðdýrum þegarafoxolaner og milbemycin oxime tuggutöflureru notuð. Í stað þess að gera taugafrumur of spenntar, gerir milbemycin oxime þær til að hætta að bregðast við reglulegri örvun.

Sníkjudýr sem verða fyrir þessu efni missa smám saman hæfileikann til að nota mataraðferðir sínar og vöðva, sem að lokum veldur því að þeim er útrýmt úr hýsilnum sínum.

Efnið nær hæsta magni í blóði innan einnar til tveggja klukkustunda frá því að það er tekið um munn. Þetta þýðir að það virkar fljótt að drepa hjartaormalirfur og fullorðna magasníkjudýr.

Milbemycin oxime er öruggt fyrir hunda vegna þess að það hefur fjölda öryggiseiginleika. Blóð-heilaþröskuldurinn heldur glútamat-stýrðum klóríðgöngum spendýra að mestu í miðtaugakerfinu.

Sem hvarfefni P-glýkópróteins, útflæðisdælu sem fjarlægir efni á virkan hátt úr heilanum, hefur milbemycin oxím mjög lítil áhrif á miðtaugakerfið hjá hundum sem hafa P-glýkóprótein virka eðlilega.

Þess vegna getur efnið náð nógu hátt magni til að drepa sníkjudýr í blóði og öðrum líkamsvökva án þess að hafa áhrif á eðlilega heilastarfsemi hunda.

Milbemycin A3 og A4 hafa sömu lyfjahvarfaeiginleika, en helmingunartími þeirra er 1,6 og 3,3 dagar, í sömu röð. Þetta samhliða förgunarmynstur tryggir að sníklaeyðandi áhrifin haldist óbreytt á meðan á skömmtum stendur.

Rannsóknir á aðgengi sýna að milbemycin A3 frásogast 81% tilvika og A4 frásogast 65% tilvika. Bæði þessi stig eru nógu há til að halda árangursríkum styrk gegn næmum sníkjudýrum.

Eitt af því gagnlegasta við milbemycin oxím í læknisfræði er að það drepur lirfur hjartaorma. Með því að gefa þetta lyf einu sinni í mánuði stöðvast vöxt Dirofilaria immitis á L3 og L4 lirfustigum og kemur í veg fyrir að þær verði fullorðnir ormar sem geta skemmt hjartað og drepið hýsilinn.

Vegna þess að efnið losnar ekki við fullorðna hjartaorma sem eru þegar í lungnaslagæðum þarf að gera þessa verndaraðgerð í hverjum mánuði.

Á stöðum þar sem hjartaormar eru algengir eru mánaðarlegar forvarnarreglur viðmið vegna þess að milbemycin oxim getur skemmt taugafrumur á þessum viðkvæmu þroskastigum.

Mismunandi áhrif þessi tvö efni hafa á taugakerfið-oförvun á móti lömun-eru vegna mismunandi viðtaka sem þau bindast við og frumuáhrifanna sem fylgja.

Ef afoxolaner kemur í veg fyrir að GABA-lokaðar klóríðrásir virki í flóa eða mítla, stöðvar það skilaboðin sem venjulega stjórna taugavirkni.

Án þessarar reglugerðarbremsu kvikna taugafrumur allan tímann og mynda óviðráðanlega örvun sem notar fljótt orkubirgðir frumna og drepur sníkjudýrið innan nokkurra klukkustunda frá því að hún nærist á blóði.

Milbemycin oxime, aftur á móti, hindrar þráðorma djúpt með því að opna glútamat-stýrðar klóríðgöng. Tauga- og vöðvafrumur eiga erfiðara með að ná stigi fyrir framleiðslugetu vegna þess að of margar klóríðjónir koma inn.

Sníkjudýr sem verða fyrir áhrifum af þessu ferli geta ekki gert samræmdar vöðvahreyfingar sem þeir þurfa til að fæða eða vera á sínum stað í meltingarvegi hýsilsins, svo þeim er hent út.

Þegar kemur að öryggi eru bæði efnasamböndin mjög góð í að bindast aðeins við ákveðna staði. Afoxolaner fer í gegnum kerfi líkamans, en það drepur aðeins skordýr þegar sníkjudýr éta það á meðan þau nærast á blóði.

Þetta þýðir að efnið þarf ekki að vera einbeitt í húð eða hár til að verjast sníkjudýrum. Það þarf aðeins að vera í blóðrásinni.

Lyfjahvarfagögnin sem sýna 2,6 l/kg dreifingarrúmmál benda til þess að efnið sé dreift um marga vefi, þannig að sníkjudýr komast í snertingu við það sama hvar þau tengjast hundinum.

Milbemycin oxime finnst einnig um allan líkamann, en það finnst aðallega í vefjum þar sem ormasníkjudýr lifa eða hreyfast. Þegar efnasambandið nær meðferðargildum í þarmavegg og holrými, byrjar það að drepa sníkjudýr sem lifa í meltingarveginum.

Til að vörn hjartaorma virki þarf milbemycin oxim að vera í blóðrásinni þegar lirfur sem-smitast úr moskítóflugum fara í gegnum vefi og í átt að hjarta og lungum.

Úthreinsunarhraði efnasambandsins í blóðvökva - 75 ml/klst./kg fyrir A3 og 41 ml/klst./kg fyrir A4 - haltu þéttni á góðu stigi allan mánuðinn.

Að setja saman tvö virk innihaldsefni sem virka á mismunandi hátt hefur auka ávinning: það hjálpar til við að stjórna mótstöðu. Þegar sníkjudýr verða fyrir mörgum efnasamböndum sem miða á mismunandi líffræðilegar leiðir á sama tíma eru mun ólíklegri til að verða ónæm.

Erfðafræðileg breyting sem gæti gert sníkjudýrið ónæmt fyrir GABA viðtakabindingu afoxolaner myndi ekki vernda það fyrir virkjun milbemycin oxíms á glútamatrásinni, og það sama á við um hið gagnstæða.

Þessi hugmynd er vel-þekkt á sviði sýklalyfjameðferðar og virkar einnig fyrir aðferðir sem losa sig við sníkjudýr.